Respostas à inibição de reparo do DNA e de fatores de transcrição E2F em linhagens de glioblastoma visando uma possível aplicação como estratégia terapêutica

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM) é um tumor letal e a radioterapia permanece como um dos principais tratamentos. Novas estratégias são necessárias para coibir a resistência ao tratamento, sendo que uma delas tem como base a inibição da atividade de fatores de transcrição (FTs). Há evidências de que membros da família E2F podem constituir FTs alvos promissores para a terapia anticâncer, pelo fato destes apresentarem funções relacionadas à proliferação, apoptose, invasão, ciclo celular e reparo no DNA; alguns destes (E2F1 e E2F4) já foram relatados como superexpressos em GBM, quando comparados a amostras de tecidos cerebrais normais. A sobreposição funcional das proteínas E2F pode ser sobrepujada graças ao inibidor de proteínas da família E2F (E2F1-8), conhecido por HLM006474 (HLM); esse inibidor é uma 8-hidroxi-quinolina, cujas atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas foram demonstradas em alguns tipos de células tumorais, havendo a vantagem de que estes inibem os vários membros da família E2F. Como descrito no relatório de projeto do Dr Paulo Roberto D'Auria Vieira de Godoy (Proc. Nº 2013/13253-4, vinculado ao auxílio regular: Proc. nº 2013/09352-7), o tratamento de duas linhagens celulares de GBM (U343MG-a, U87MG), e uma linhagem de astrócitos primários (ACBRI 371) com o inibidor HLM evidenciou sensibilidades distintas das linhagens ao agente, causando acentuada redução na proliferação e, em alguns casos, induzindo apoptose e alterações no ciclo. Dessa forma, vislumbrando uma possível aplicação do HLM como monoterapia para tumores de gliomas, será realizada (nos próximos meses) a análise de expressão gênica em larga escala por microarranjos, com o objetivo de estudar os perfis transcricionais característicos de cada linhagem após o tratamento com HLM, podendo fornecer dados que permitam a compreensão dos mecanismos de sinalização molecular em resposta à intervenção como o inibidor HLM, o que é potencialmente relevante para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes para os pacientes com GBM.