Investigação dos efeitos antiproliferativos e anti-invasivos do álcool perílico em meduloblastoma-SHH, e sua influência sobre a modulação de Ras e seus efetores

Resumo

Meduloblastoma (MB) é um tumor cerebral maligno mais comum na infância, sendo seu maior pico de incidência aos oito anos de idade. Atualmente, o MB é classificado não só devido a fatores prognósticos e histológicos, mas também de acordo as vias moleculares desreguladas. Sendo assim, apresenta-se dividido nos subgrupos WNT (wingless), SHH (sonic hedgehog), Grupo 3 e Grupo 4. O tratamento padrão consiste na ressecção cirúrgica máxima, seguida de radioterapia local e cranioespinhal, e quimioterapia adjuvante. Devido à ocorrência de danos neurológicos associados à radiação, crianças com menos de três anos de idade são mais difíceis de tratar. O conhecimento das alterações moleculares tem sido importante para o aprimoramento das estratégias terapêuticas. No entanto, o subgrupo Shh de MB apresenta variantes consideradas resistentes à quimioterapia, devido à ativação da via Ras-MAPK que substitui a adição do sinal oncogênico de Shh, possibilitando a proliferação desses tumores com maior comportamento metastático. O Álcool Perílico (POH), um monoterpeno encontrado em pequenas concentrações em diversos vegetais, tem apresentado efeitos favoráveis ao tratamento de diversos tipos tumorais. Entretanto, os mecanismos exatos de ação desse composto ainda permanecem incertos. Sabe-se que o POH impossibilita a modificação pós-traducional da proteína Ras, um elemento de sinalização integral pertencente a uma família de proteínas associadas a pequenas GTPases da membrana, através da inibição da atividade da enzima farnesiltransferase. A forma de administração intranasal do POH tem sido vista como uma opção não invasiva e extremamente útil para tumores do Sistema Nervoso Central, visto que atravessa a barreira hemato-encefálica, atingindo assim, com maior facilidade o tumor. Esse método de utilização pode ser também amplamente eficaz no tratamento de crianças acometidas com MB, por ser mais prático para estes inalar o fármaco. Estudos in vitro realizados pelo nosso grupo mostraram que POH diminuía a proliferação celular e formação de colônias, com aumento da morte celular em linhagens de meduloblastoma pediátrico. Portanto, o presente projeto pretende analisar os efeitos do POH em relação modulação de Ras e seus efetores em linhagens celulares de MB pediátrico in vitro e também estudar seus efeitos antiproliferativos e anti-invasivos in vivo em tumores xenográficos intracranianos por administração intranasal. (AU)