Busca avançada
Ano de início
Entree

Estudo do papel de ERCC1 e XPF no estresse replicativo e na instabilidade genética

Processo: 16/17121-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Vigência (Término): 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Alessandra Luiza Pelegrini
Supervisor no Exterior: Jean-Sébastien Hoffmann
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), França  
Vinculado à bolsa:14/04157-4 - Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos, BP.PD
Assunto(s):Reparo do DNA   Neoplasias   Quimioterápicos

Resumo

O câncer, uma das principais causas de mortalidade no mundo, é uma patologia caracterizada pelo crescimento anormal e descontrolado das células bem como por sua instabilidade genética. Seu surgimento e evolução se dão, principalmente, por falhas em replicar corretamente o genoma e na acurácia em segregar essa informação corretamente para as células filhas. As forquilhas de replicação podem ser paralisadas por diferentes causas, como danos ao DNA, depleção de nucleotídeos e encontro com a maquinaria de transcrição, caracterizando o estresse replicativo. Já está bem estabelecido que o estresse replicativo contribui para a instabilidade cromossomal uma vez que a forquilha bloqueada pode eventualmente colapsar, gerando quebras na fita de DNA. Até o momento, têm sido proposto que o colapso da forquilha ocorre após um período prolongado do estresse replicativo, pelo menos, 24 h após indução do insulto. Entretanto, resultados obtidos pelo grupo do Prof. Jean-Sebastien Hoffmann demonstram que o colapso da forquilha pode ocorrer precocemente dependente da ação de XPF. Em meu trabalho, tenho estudado o papel dessa endonuclease e sua parceira, ERCC1, no reparo de lesões do tipo interstrand crosslink e o seu envolvimento com a sensibilidade a quimioterápicos. Sabendo que esse tipo de lesão pode causar o bloqueio da forquilha de replicação, o objetivo proposto para esse presente trabalho é entender como XPF-ERC1 atuam nesse processo, explorando seu papel na regulação da forquilha bloqueada e no seu restabelecimento, no colapso da forquilha e nos mecanismos de reparos envolvidos nesses processos, avaliando a importância desses eventos iniciais para prevenir o surgimento de aberrações cromossômicas. Para isso, utilizarei as linhagens knockout para XPF e ERCC1 obtidas a partir da técnica de Crispr/Cas9 produzidas nos primeiros anos do meu pós-doutorado. É esperado obter dados importantes para o entendimento da resposta precoce ao estresse replicativo e como esse mecanismo pode favorecer o surgimento da instabilidade genética em um contexto de danos ao DNA e câncer. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (0 total):
Mais itensMenos itens
VEICULO: TITULO (DATA)
VEICULO: TITULO (DATA)