Avaliação do papel de Dectin-1 e Syk kinase na ativação do inflamassoma de Nlrp3 em macrófagos murinos infectados com L. amazonensis

Resumo

Parasitos do gênero Leishmania são agentes causadores da leishmaniose em humanos, doença que afeta mais de 12 milhões de pessoas, sendo que 350 milhões correm o risco de contrair a doença em todo mundo. Os parasitos replicam no interior de macrófagos e modulam negativamente diversas vias de sinalização nessas células, incluindo aquelas envolvidas na ativação da imunidade inata. Os principais mecanismos responsáveis pela resistência do hospedeiro envolvem a produção de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio, processos regulados de forma transcricional que ainda não é completamente entendido em macrófagos infectados com Leishmania. Estudos têm demonstrado que a ativação de receptores da imunidade inata em células, tais como macrófagos, é crucial para a iniciação da resposta imune. Essa iniciação é alcançada quando receptores presentes nas células do hospedeiro detectam componentes microbianos ou sinais de perigo. Membros da família dos receptores do tipo NOD, dentre eles o Nlrp3, têm emergido como importantes sensores de micróbios e danos celulares. Nlrp3 regula a formação do inflamassoma, uma plataforma molecular que contém a caspase-1 ativa. Estudos têm demonstrado que Nlrp3 pode ser ativado por diferentes estímulos, tais como a geração de espécies reativas de oxigênio, efluxo de K+, dano lisossomal ou após o reconhecimento de patógenos intracelulares. Entretanto, pouco se sabe a respeito dos mecanismos que atuam upstream da ativação do inflamassoma de Nlrp3. Recentemente, nosso grupo demonstrou que o inflamassoma de Nlrp3 é uma importante plataforma da imunidade inata para a restrição da infecção por Leishmania, tanto in vitro quanto in vivo. A ativação do inflamassoma de NLRP3 foi crítica para o controle da replicação do parasito em culturas de macrófagos e in vivo, sendo esse controle mediado pela produção de IL-1² e óxido nítrico. Dessa forma, torna-se essencial compreender os mecanismos envolvidos na ativação do inflamassoma de Nlrp3 em resposta à infecção por L. amazonensis. É descrito que receptores de lectina tipo C, tais como Dectin-1 participam da ativação do inflamassoma de Nlrp3 em reposta a infecções fúngicas, por mecanismos dependentes da produção de superóxidos e sinalização via Syk kinase. Sendo assim, é possível que a sinalização Dectin-1/Syk possa participar da ativação do inflamassoma de Nlrp3 em reposta à infecção por Leishmania. Neste trabalho, avaliaremos o papel da via de sinalização Dectin-1/Syk na ativação do inflamassoma de Nlrp3 em macrófagos durante a infecção por L. amazonensis. Os resultados obtidos no presente trabalho colaboram não apenas para elucidar os mecanismos que controlam a ativação do inflamassoma, mas também para compreender os fenômenos básicos relacionados à iniciação e controle da resposta imunológica desencadeada por esse parasito que podem estar diretamente associados com a patogênese da leishmaniose. (AU)