Galanina e receptor 2 de galanina (GalR2) como mediadores da ativação dos checkpoints inibitórios imunológicos PD-1/PD-L1 e CTLA4/B7-1 por células de carcinoma de células escamosas de língua e de orofaringe

Resumo

Anualmente, 600.000 indivíduos são diagnosticados com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), que é o oitavo tipo de câncer mais comum em todo o mundo, com sobrevida em 5 anos inferior a 50% em casos avançados. Não houve evolução significativa no tratamento de HNSCC nas últimas 4 décadas, sendo a ressecção cirúrgica associada ou não à radioterapia ou à radio-/quimioterapia o tratamento-base, que não apenas tem sucesso limitado em casos avançados, como também causa elevada morbidade aos pacientes. A identificação de marcadores diagnósticos ou prognósticos em HNSCC é dificultada pela heterogeneidade destes tumores. Esta heterogeneidade inclui variações na etiopatogênese, características fenotípicas e de resposta ao tratamento, as quais motivam o atual questionamento da denominação comum 'HNSCC' baseada apenas na localização anatômica da lesão primária. Galanina é um peptídeo de 29 resíduos de aminoácidos originalmente identificada como um neuropeptídeo, porém amplamente distribuída no organismo e com grande espectro de efeitos biológicos. Evidências indicam que o aumento da sinalização via GalR2 (receptor de galanina 2) promove o crescimento tumoral, o que suporta a expressão deste receptor (e de galanina) como marcador prognóstico negativo, indicativo de maior agressividade do tumor e também como um possível alvo terapêutico. Recentemente, tem havido grande interesse no estudo da interação dos tumores com o sistema imune, com o objetivo de resgatar ou aumentar a atividade imune anti-tumoral. A abordagem mais explorada é a inibição de aspectos pró-tumorais da inflamação associada ou tumor, particularmente o bloqueio da ativação de checkpoints inibitórios da resposta imune PD-1/PD-L1 e CTLA4/B7-1, estratégia que já vem sendo avaliada em ensaios clínicos. Estudos preliminares indicam um papel inédito da galanina como indutora da expressão de PD-L1 em células tumorais. Resultados preliminares indicam que a galanina e os produtos solúveis de células tumorais afetam o perfil de ativação de linfócitos T CD4, efeito que pode estar relacionado a ativação dos checkpoints inibitórios PD-1/PD-L1 e CTLA4/B7-1. Assim, considerando: 1) o efeito imunossupressivo dos produtos secretados por linhagens celulares de câncer oral; 2) os dados preliminares indicando que a galanina tem efeitos imunossupressores; e com base nos dados preliminares indicando um novo papel da galanina como indutor da expressão de PD-L1, o objetivo desta proposta é avaliar o possível envolvimento da galanina e da atividade de GalR2 na ativação dos eixos PD-1/PD-L1 e CTLA4/B7-1. A hipótese principal é que a galanina derivada do tumor ativa, direta ou indiretamente, os checkpoints imunológicos inibitórios PD1/PD-L1 e CTLA-4/B7-1.