A influência dos peptídeos natriuréticos cardíacos sobre o browning do tecido adiposo

Resumo

O tecido adiposo marrom (TAM) evoluiu como um mecanismo molecular para a geração de calor a partir de produtos metabólicos armazenados, i. e. carboidratos e lipídios. Adipócitos marrons são altamente enriquecidos em mitocôndrias e expressam uma proteína única chamada UCP1. Nos seres humanos a gordura marrom é positivamente correlacionada com a reduzida porcentagem de gordura corporal, menor incidência de diabetes tipo II e maior sensibilidade à insulina. Foi descrito recentemente que os hormônios cardíacos ANP (peptídeo natriurético atrial) e BNP (peptídeo natriurético tipo B) estimulam um 'escurecimento' semelhante em adipócitos humanos e de ratos. Aumentos no NPs circulantes também têm sido associadas com o aumento da oxidação das gorduras pós-prandial em seres humanos. A libertação de NPs devido ao aumento do débito cardíaco com o exercício também sugere que o coração tem um papel central na regulação do fornecimento de ácidos graxos para os músculos cardíaco e esquelético, sob condições aeróbias. A capacidade dos NPs em estimular o metabolismo dos adipócitos depende criticamente da relação de NPRA/NPRC, que é influenciada pelo estado nutricional e hormonal. Em seres humanos sadios, tem sido demonstrado aumento do ANP durante e imediatamente após o exercício. Estes dados ajudam a compreender a capacidade lipolítica e escurecimento do tecido adiposo normalmente observados em indivíduos sob treinamento físico. Evidências de estudos clínicos mostram que indivíduos obesos têm menores níveis circulantes de BNPs, aumento dos níveis NPRC no tecido adiposo, e atenuadas respostas lipolíticas ao NPs em comparação com indivíduos magros. Em contraste, o jejum melhora a razão NPRA/NPRC. Assim, propomos três objetivos específicos: (1) NPRC - / - ratos crescem magros e hipermetabólicos, com adipócitos expressando UCP1 de forma significativa em seus depósitos de gordura e, possivelmente, aumentando a oxidação de ácidos graxos no músculo. No entanto, estes ratos também exibem um fenótipo de crescimento esquelético excessivamente grave. Foram gerados ratos com alelos NPRC, a fim de criar ratos com deleções tecido-específicas NPRC em tecido adiposo e no músculo esquelético. Estudos in vivo e in vitro irão determinar as contribuições relativas de cada tecido para o fenótipo do gasto de energia. (2) A capacidade de NPs para estimular o metabolismo depende da relação de NPRA/NPRC. Vamos (I) determinar a regulação da transcrição dos genes NPRA e NPRC usando uma combinação de abordagens complementares, incluindo ensaios de gene repórter e chip Seq. Nós também (II) testaremos a hipótese de que o aumento do NPRC interfere com a sinalização do NPRA em virtude da formação de heterodímeros entre proteínas semelhantes à NPRC e NPRA, que não possuem um domínio funcional de GC para a produção de GMPc. (3) ANP e BNP tem uma meia-vida de 5-20 minutos. Este objetivo será testar um conceito pré-clínico que as proteínas de fusão ANP-Fc, incluindo uma forma de NPRA-seletiva ao ANP, mostrarão eficácia sustentada in vivo. Usando modelos animais a partir do objetivo 1, a pressão sanguínea, o gasto de energia, e as análises de tecidos irão ser realizados. (AU)