Análise dos mecanismos epigenéticos envolvidos no desenvolvimento, degeneração e senescência cerebral pelo uso do sequenciamento de nova geração (NGS)

Resumo

O DNA genômico é organizado na forma de cromatina, a qual adota configurações distintas quando o DNA interage com Fatores de Transcrição (TF), RNA polimerase e demais fatores regulatórios. Desvendar estas configurações por meio de mapas pangenômicos de modificação de histonas (chromatin state maps) representa um meio efetivo para identificar elementos reguladores no DNA e para entender sua função em uma determinada população celular. Padrões organizacionais específicos da cromatina ativa indicam para a presença de promotores ativos, regiões transcritas e regiões candidatas a intensificadores (enhancers) da transcrição. Em estudos recentes, a análise destes padrões organizacionais adotados pela cromatina foi utilizada para a caracterização do funcionamento e da dinâmica de enhancers e, também, para o entendimento dos mecanismos regulatórios envolvidos na diferenciação, na reprogramação celular e nos processos patológicos.No cérebro, a acetilação de histonas pode ser iniciada por diferentes formas de atividade neuronal, tal como a indução da LTP é acompanhada por um aumento da acetilação H3 e H4, especificamente nas regiões promotoras dos genes envolvidos na transmissão sináptica Notavelmente, as mudanças na acetilação das histonas acompanham a consolidação da memória; e diferentes paradigmas de aprendizagem são susceptíveis a provocar assinaturas epigenéticas distintas no cérebro. As regiões envolvidas na formação da memória, tais como a amígdala, hipocampo e córtex expressam mais altamente as histonas desacetilases dependentes de zinco (HDAC1-11), e entre elas a HDAC2 desempenha um papel crucial restringindo funções cognitivas após a neurodegeneração, envelhecimento e, possivelmente, após períodos prolongados de stress.As análises de diferenças organizacionais da cromatina permitiram determinar os mecanismos subjacentes envolvidos na manifestação de diferenças evolutivas entre as espécies, os genes expressos durante o desenvolvimento, e contribuíram significativamente para a etiologia genética das doenças humanas. Este tipo de abordagem também pode ajudar a compreender como as condições ambientais moldam os fenótipos e afetam os riscos de doenças com amplas implicações para saúde humana. (AU)