Síntese de glicopeptídeo de mucina, contendo análogo de antígeno tumoral, com possíveis aplicações terapêuticas em câncer

Resumo

Mucinas são glicoproteínas de alto peso molecular, tendo como característica fundamental a ligação entre o açúcar ±GalNAc e resíduos de aminoácidos Ser/Thr (±GalNAc-Ser/Thr). Em tumores a produção de mucinas é desregulada, uma vez que os seus mecanismos biossintéticos são comprometidos, com conseqüente alteração nos padrões de O-glicosilação. Como resultado, formam-se glicanas anormais e incompletas, as quais são continuamente expressas nas células tumorais e geralmente ausentes nos tecidos saudáveis. A constante exposição dessas glicanas dão a elas a denominação de Antígenos Carboidratos Associados a Tumor ("TACAs"), tais como antígenos Tn (±GalNAc-Ser/Thr), sialil-Tn (STn - Neu5Ac-Tn) e TF (²Gal1-3±GalNAc-Ser/Thr). Dentre as mucinas tumorais, a MUC1 é a mais extensivamente investigada, sendo constituída por regiões repetidas em tandem da sequência HGVTSAPDRPAPGSTAPPA, com cinco sítios potenciais para O-glicosilação (O-±GalNAc). Tendo em vista a importância dos "TACAs" como marcadores tumorais de relevância clínica, estes são utilizados em ensaios clínicos como vacinas terapêuticas, mas com sucesso limitado devido à sua baixa imunogenicidade. Sendo assim, considerando a presença constante dos mesmos em mucinas tumorais tal como MUC1, glicopeptídeos sintéticos que mimetizem a seqüência peptídica do tipo MUC1 (PDTRPAP) e que contenham análogos de TACAs apresentam elevado potencial de aplicação no desenvolvimento de vacinas antitumorais. Desta forma, este projeto tem como objetivo a síntese e avaliação da atividade imunogênica do glicoconjugado Neu5Ac±2-triazol-6-±GalNAc-Thr-Arg-Pro-Ala-Pro-GlyOH 19, mimetizando mucina do tipo MUC1 de tumores e contendo análogo do antígeno STn, o qual será obtido por reações de glicosilação e síntese em fase sólida.