Efeito de GSK343, um inibidor da histona metiltransferase EZH2, sobre o parasita Schistosoma mansoni

Resumo

A esquistossomose é uma doença parasitária infecciosa causada por platelmintos trematódeos do gênero Schistosoma que afeta mais de 250 milhões de pessoas no mundo. No Brasil, esta helmintíase representa um dos mais sérios problemas de saúde pública, persistindo devido às precárias condições de vida às quais algumas populações estão expostas. O controle da doença envolve predominantemente a administração de uma única droga, o praziquantel. Embora este quimioterápico possua eficácia e segurança, há relatos de resistência ao fármaco em zonas endêmicas, havendo necessidade de desenvolvimento de novos compostos esquistossomicidas. O Schistosoma mansoni é a única espécie responsável pela esquistossomose no Brasil. Este parasita apresenta um complexo ciclo de vida com diversas peculiaridades morfo-fisiológicas que conferem uma rápida adaptação aos diferentes ambientes e hospedeiros em que ele é encontrado. Estudos recentes demonstraram que, assim como em vertebrados, S. mansoni possui uma extensa rede de marcas epigenéticas que poderiam atuar de forma estágio-específica no controle transcricional, o que culminaria em diferentes perfis de expressão gênica ao longo de seu ciclo de vida. As enzimas modificadoras de histonas (HME) são o eixo central da regulação epigenética em eucariotos, consequentemente estão envolvidas em diferentes vias de sinalização, inclusive as vias que regulam a proliferação celular. Assim, as enzimas que regulam a metilação de histonas (histonas metiltransferases e demetilases) se tornaram alvo para desenvolvimento de novas drogas de combate ao câncer. As histonas metiltransferases (como a EZH2) são de suma importância para a regulação da cromatina, participando do controle da expressão gênica ao inserir marcas de repressão da cromatina. O GSK343, um inibidor competitivo da metiltrasferase EZH2, foi caracterizado pela empresa Glaxo Smith Kline® como anti-cancerígeno, e se mostra altamente seletivo para EZH2 humana. Os mecanismos das vias de sinalização reguladas por EZH2 ainda não foram elucidados em S. mansoni, nem foi feito um estudo detalhado desta enzima como possível novo alvo terapêutico. Esta droga já foi recentemente testada em nosso grupo de pesquisa, apresentando efeitos significativos sobre a mortalidade de esquistossômulos e danos ao tegumento de vermes adultos (dados não publicados). O presente projeto tem como objetivo estudar a resposta à inibição de EZH2 em S. mansoni usando o composto GSK343. Mudanças na abundância da marca da histona H3K27me3 causadas pelo inibidor serão avaliadas. Análise do perfil de expressão gênica dos vermes tratados será realizada por meio da estratégia de sequenciamento de RNA em larga escala (RNA-seq). Ensaios proteômicos, para avaliar as diferenças e semelhanças entre os perfis transcricional e traducional, e avaliações das alterações no fenótipo do parasita (mortalidade, alterações de membrana, motilidade) também estarão em foco. Em conjunto, estes dados irão enriquecer os estudos acerca do parasita S. mansoni e serão relevantes para compreensão dos mecanismos biológicos que o envolvem, auxiliando na caracterização de um possível novo alvo molecular e no desenvolvimento de um composto terapêutico alternativo para o controle da esquistossomose mansônica. (AU)