Bolsa 16/10641-1 - Autoimunidade, Diabetes mellitus tipo 1 - BV FAPESP
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Estudo sobre a ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na resposta imune celular do diabetes tipo 1

Processo: 16/10641-1
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2016
Data de Término da vigência: 31 de março de 2018
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Daniela Carlos Sartori
Beneficiário:Frederico Ribeiro Campos Costa
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/10395-0 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, AP.JP
Assunto(s):Autoimunidade   Diabetes mellitus tipo 1   Células Th17   Linfócitos T reguladores
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Camundongos humanizados | Diabetes tipo 1 | Eixo Th1 | Inflamassoma NLRP1 | Th17 | Treg | Auto-imunidade

Resumo

O diabetes do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune cuja etiologia é determinada por fatores genéticos e pela interferência de fatores ambientais. Esta doença caracteriza-se pela disfunção do pâncreas decorrente da destruição seletiva das células beta presentes nas ilhotas pancreáticas e produtoras de insulina por linfócitos T auto-reativos, levando o indivíduo a um estado de hiperglicemia. Neste sentido, linfócitos T CD4+ auxiliares (Th) produtores de IFN-³ (Th1) e CD8+ citotóxicos são extremamente importantes na resposta autoimune no DM1, enquanto que linfócitos T reguladores (Treg) participam no controle desta doença. Adicionalmente, estudos conduzidos pelo nosso grupo de pesquisa mostraram que o aumento de linfócitos Th17 correlaciona com a progressão do DM1, e que a deficiência do receptor para IL-17 inibiu a inflamação tecido-específica no pâncreas. Existem relatos que comprovam que citocinas como IL-1beta, IL-6, TGF-beta, IL-18 e IL-23 participam da diferenciação/expansão de linfócitos Th17, sendo secretadas em sua forma biologicamente ativa, com exceção da IL-1beta e IL-18. Tais citocinas se tornam ativas somente após clivagem proteolítica pela caspase-1 decorrente da formação do inflamassoma. Este consiste de uma plataforma molecular, que engloba membros da família dos receptores citosólicos, que incluem o NLRP1, NLRP3, NLRP6 e NLRC4. Apesar de estudos constatarem a presença de polimorfismos no gene Nlrp1 em pacientes diabéticos, não há relatos sobre a ativação e a função deste receptor no DM1. Com base nestas evidências, iremos avaliar os mecanismos intracelulares envolvidos na ativação e o papel do inflamassoma NLRP1 na regulação da resposta celular específica Th1/Th17 em modelos experimentais de DM1 (induzido por estreptozotocina e camundongos diabéticos não-obesos). Em paralelo, pretendemos investigar o possível envolvimento deste receptor na estabilidade/plasticidade de linfócitos Treg através da análise de alterações epigenéticas. Com este projeto, almejamos identificar novos possíveis alvos moleculares que possam se transformar em terapias no futuro para pacientes diabéticos.

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
COSTA, Frederico Ribeiro Campos. O receptor NLRP1 atua como um regulador do perfil de resposta Th17 em modelos experimentais e em humanos com diabetes tipo 1. 2018. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.

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