Estudo funcional de genes associados à deficiência intelectual (med23 e MED25) em modelo in vitro humano

Resumo

Uma parte das populações do Nordeste brasileiro está relativamente isolada geograficamente e mantêm, há várias gerações, a tradição de casamentos consanguíneos. Esses dois fatores associados (isolamento geográfico e endocruzamento) elevam o risco de nascimento de pessoas com doenças genéticas de herança autossômica recessiva, entre elas a Deficiência Intelectual (DI). Em estudo prospectivo no interior do Nordeste Brasileiro, identificamos duas famílias com indivíduos apresentando DI e dismorfismos faciais. Por meio de estudo de sequenciamento de nova geração (Exoma), identificamos as mutações patogênicas c.4000C>T (p.Arg1334Cys) no gene MED23 em homozigose em uma família com apenas um afetado; e c.418C>T (p.Arg140Trp) no gene MED25 em homozigose em sete pacientes de uma segunda família na mesma região geográfica. Esses genes fazem parte do Complexo Mediador, que está envolvido na regulação de fatores de transcrição dependentes da RNA polimerase II. Mutações em genes associados a proteínas do Complexo Mediador já foram previamente associadas à DI, acompanhadas ou não de dismorfismos, uma vez que alterações nesse complexo podem afetar o desenvolvimento do sistema nervoso central. Neste projeto pretendemos coletar amostras de fibroblastos de pele dos pacientes, e controles familiares, a fim de analisar a patogenicidade das duas mutações detectadas em modelo in vitro humano. Ensaios moleculares e funcionais em modelo celular nos permitirá investigar os efeitos da patogenicidade das mutações nos genes da família MED e suas possíveis funções na desregulação do desenvolvimento da célula.