Função do miRNA-298 no desenvolvimento do melanoma metastático

Resumo

MicroRNAs (miRNAs) compreendem uma das classes mais abundantes de moléculas reguladoras de genes. Eles são pequenas moléculas de aproximadamente 22 nucleotídeos que possuem importante função regulatória em animais e plantas por regularem pós-transcricional e negativamente a expressão gênica. Em animais, os miRNAs se associam com os mRNAs levando a sua desestabilização ou repressão da tradução. Estima-se que os miRNAs regulam cerca de 30% dos genes humanos codificadores de proteína, sendo componentes essenciais da regulação de diversos processos biológicos e, por isso, alterações na expressão de miRNAs estão envolvidas em várias doenças, como o câncer. MiRNAs participam da tumorigênese por regular processos importantes, como diferenciação celular, adesão, apoptose, crescimento tumoral, invasão e metástase. Assinaturas moleculares de expressão de miRNAs estão sendo desenvolvidas para diversos tumores e podem ser usadas para identificar tipos tumorais, subtipos e prognóstico tumoral. MiR-298 é um miRNA extremamente mal caracterizado, no entanto, alguns estudos o sugerem como um regulador da progressão tumoral. Foram observadas alterações na expressão de miR-298 principalmente entre amostras tumorais agressivas e não-agressivas. Assim, os estudos indicam que esse miRNA pode estar associado com a aquisição de características de agressividade tumoral, como resistência a drogas e recidiva tumoral. Melanoma é um dos cânceres mais agressivo e sua incidência e mortalidade estão aumentando ao redor do mundo. É também o tumor de pele mais agressivo, resistente a terapias e metastático, sendo responsável por 80% de todas as mortes causadas por malignidades cutâneas. Destaca-se que metástase é um dos parâmetros clínicos que mais afeta o prognóstico de pacientes com câncer e está associada com resistência a tratamentos quimiterápicos, maior taxa de recorrência e menores taxas de sobrevida. No entanto, ainda há informações limitadas sobre o envolvimento de miRNAs no desenvolvimento e progressão do melanoma. No laboratório da professora Miriam Jasiulionis, pela submissão de melanócitos não-tumorigênicos a ciclos sequenciais de bloqueio de adesão, foi obtido um modelo de estudo que permite o estudo de diferentes fases da progressão do melanoma. Nesse modelo, detectamos miRNAs que parecem estar implicados na transformação da linhagem celular não-metastática 4C11- para a linhagem metastática 4C11+. Entre esse miRNAs, o miR-298 se destacou. O miR-298 apresenta uma expressão significativamente reduzida na linhagem metastática 4C11+ em comparação com a linhagem menos agressiva 4C11-. Ensaios funcionais demonstraram que esse miRNA regula proliferação celular, migração e clonogenicidade nessas células de melanoma. Além disso, um ensaio preliminar de tumorigênese em camundongos mostrou que miR-298 pode inibir a ocorrência de metastáse espontânea. Esses resultados, associados com resultados de outros grupos, sugerem que o miR-298 pode participar do fenótipo agressivo do melanoma. Nesse contexto, o objetivo principal desse projeto é elucidar a função do miR-298 em células de melanoma por meio de duas ações. A primeira visa identificar os principais alvos deste miRNA, enquanto a segunda tem por objetivo determinar o papel que a desregulação do miR-298 e de seus alvos exerce na progressão do melanoma. Esse estudo também visa avaliar a expressão de miR-298 e seus alvos em células primárias de melanoma humano e em amostras tumorais humanas. (AU)