Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental

Resumo

Os linfócitos T reguladores (Tregs) e T helper 17 (Th17) desempenham funções divergentes na fisiopatologia das doenças autoimunes. Enquanto as Tregs são células responsáveis pelo controle da homeostasia e manutenção da tolerância imunológica, os linfócitos Th17 são as células efetoras auto-reativas que orquestram o dano tecidual. Desta forma, a identificação de alvos críticos para a modulação da diferenciação e função das células Treg e Th17 são de grande importância para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para tratamento das doenças autoimunes. A ERK5 (quinase regulada por sinal extracelular 5), um membro atípico da família das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK), regula diversos processos celulares, incluindo proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. A ERK5 é considerada atípica pois, além da função quinase, ela também atua como proteína "scaffold" e como fator ou co-fator de transcrição. Nesse sentido, a ERK5 atua como um importante inibidor da proteína SMRT, a qual é um co-repressor do PPAR-³. Sabe-se que o PPAR-³ regula o destino de um linfócito T para o padrão Treg ou Th17. Além disso, foi demonstrado que a citocina TGF-² é capaz de fosforilar ERK5 em células epiteliais, sugerindo outra evidência para o papel desse proteína no processo de diferenciação de linfócitos T. No entanto, há poucos dados em relação a sua função no sistema imune e sem trabalhos a respeito do seu papel na diferenciação de linfócitos e no desenvolvimento de doenças autoimunes. Desta forma, a hipótese deste trabalho é que ERK5 é ativada pela via de sinalização do TGF-², com consequente ativação na resposta do receptor PPAR-³, modulando a diferenciação de linfócitos Th17 e Treg. Nossos resultados prévios demonstram que ERK5 modula positivamente a diferenciação de linfócitos Tregs, enquanto regula negativamente a de linfócitos Th17. Assim, ERK5 pode mediar o desenvolvimento de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, sendo um possível alvo farmacológico no desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas