Síntese e Avaliação Farmacológica de novos análogos da talidomida/pomalidomida reguladores de mecanismos epigenéticos

Resumo

A anemia falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo e tem como único recurso terapêutico disponível o fármaco hidroxiuréia (HU). Apesar dos efeitos benéficos de HU na redução da morbidade e mortalidade associados a doença, algumas características indesejadas limitam seu uso clínico. Além disso, uma grande parcela de indivíduos não respondem ao tratamento com HU, justificando a pesquisa de novos fármacos. Neste aspecto, a reativação da expressão gênica de gama-globina, e consequente produção de hemoglobina fetal (HbF), por mecanismos epigenéticos é uma valiosa intervenção terapêutica. Talidomida e pomalidomida são fármacos conhecidamente capazes de aumentar a expressão gênica de gama-globina e os níveis de hemoglobina fetal; entretanto, os mecanismos moleculares exatos relacionados a este efeito ainda estão sendo investigados. Estudos recentes mostram que a inibição da histona deacetilase (HDAC), principalmente HDAC-1 e HDAC-2, mostrou ser uma estratégia promissora em promover o aumento da expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF sem causar alteração no ciclo e proliferação celular. Neste projeto, utilizando a estratégia de hibridação molecular, propomos a síntese e avaliação farmacológica de novos análogos de talidomida e pomalidomida com propriedades inibidoras de HADC, que possam tornar-se novas terapias úteis para o tratamento dos sintomas de anemia falciforme.