Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos inibidores seletivos da hidrolase O-GlcNAcase (OGA)

Resumo

O processo de O-GlcNAcilação ou modificação O-GlcNAc é regulado por duas importantes enzimas, uma glicosiltransferase, denominada de O-GlcNAc transferase (OGT) e uma hidrolase, O-GlcNAcase (OGA). Estudos tem demostrado a importância da O-GlcNAcilação em processos celulares fundamentais e sua correlação com o surgimento de diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e câncer. Até o momento, muitos inibidores da OGA foram descritos. Contudo, os questionamentos relacionados a estes compostos são devidos à falta de seletividade entre a OGA, e as enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B, as quais participam da reciclagem fundamental de glicoesfingolipídeos no interior dos lisossomos. Os resultados obtidos no trabalho desenvolvido anteriormente mostraram-se interessantes, sendo que os compostos testados não foram citotóxicos, e o composto 2-[(2-fenil)etil-(1H-1,2,3-triazol-4-il)]-2-desoxi-²-D-glicopiranosídeo de metila (26) apresentou atividade inibitória comparável ao composto Thiamet-G, um inibidor potente descrito de OGA. Estes resultados iniciais abrem maior perspectiva para a obtenção de novos derivados mais ativos e seletivos para OGA. Os novos compostos serão obtidos utilizando a rota sintética padronizada no estudo anterior, partindo-se do cloridrato de 2-amino-2-desoxi-D-glicose, envolvendo a acetilação das hidroxilas do carboidrato e formação do doador glicosídico de bromo, para posterior reação de glicosilação com metanol. O composto glicosilado será submetido à reação de diazotransferência, para a subsequente reação de CuAAC com diferentes alcinos. Os compostos sintetizados serão avaliados quanto à citotoxicidade, padrão de O-GlcNAcilação e seletividade frente as enzimas OGA e beta-hexosaminidases A e B. (AU)