Envolvimento da ativação de PAFR frente à quimioterapia no fenômeno de repopulação de melanomas

Resumo

Um dos desafios encontrados no tratamento do câncer é o processo de repopulação tumoral, no qual células resistentes à terapia são capazes de proliferar e reconstituir novamente o tumor. Apesar de ser recorrente na clínica, contribuindo para a falha terapêutica, os eventos celulares e moleculares envolvidos neste fenômeno ainda são pouco elucidados, sendo necessário melhor compreendê-los, para que, futuramente, se possa prevenir o processo e aperfeiçoar o tratamento. No único modelo proposto até então, denominado Phoenix Rising, células apoptóticas decorrentes de quimioterapia ou radioterapia, provêm sinais proliferativos para as demais células tumorais, em um mecanismo dependente da ativação de caspase 3 e fosfolipase A2 (pLA2). Um dos subprodutos de pLA2 é o fator de ativação de plaquetas, PAF, um lipídeo bioativo relacionado com diversas funções fisiológicas. Em tumores, foi observado que a ativação do receptor de PAF, PAFR, está relacionada a processos que favorecem o crescimento tumoral e a geração de mestástases. Além disso, PAFR está envolvido em processos de reciclagem celular, como a fagocitose de células apoptóticas por macrófagos, induzindo a polarização destas células no sentido de um perfil imunossupressor. Resultados prévios do grupo mostram que células expostas à hipóxia são mais resistentes a morte celular induzida por cisplatina e que a utilização do antagonista de PAFR, WEB 2086, sensibiliza as células neste contexto, havendo efeito sinérgico quando combinado com cisplatina. Além disso, experimentos in vivo mostram que em áreas de hipóxia do tumor, há aumento da expressão de PAFR. Sabe-se que células tumorais em hipóxia são mais resistentes aos tratamentos e podem levar a repopulação tumoral. Assim, o objetivo do trabalho é avaliar se em condições de hipóxia/reoxigenação, privação de nutriente e exposição a insultos citotóxicos, a ativação de PAFR está envolvida no processo de repopulação tumoral, desencadeando mecanismos relacionados à sobrevivência tumoral (como autofagia) e à proliferação celular.