Indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na biologia de tumores associados aos papilomavírus humano (HPV): efeitos neoadjuvantes na imunoterapia tumoral

Resumo

Nos últimos doze anos, evidências sólidas mostraram que a enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Embora seja notável a semelhança entre os mecanismos de regulação de IDO e a assinatura molecular associada ao câncer cervical e outros tipos de tumores induzidos pelo papilomavírus humano (HPV), o papel ativo de IDO nestes tumores ainda não foi estudado. O objetivo deste projeto será estudar dois aspectos importantes que podem suportar o sucesso de uma estratégia terapêutica antitumoral. Na primeira fase, avaliaremos os mecanismos moleculares coligados a IDO e ao padrão de reatividade imunológica em tumores associados ao HPV. Para este fim, avaliaremos parâmetros celulares e moleculares em diferentes modelos experimentais in vitro, in vivo e em amostras de biópsias humanas. Como um diferencial, camundongos nocauteados em IDO, receptor hidrocarboneto aril (AHR) e IL-6 serão utilizados para uma avaliação mais robusta do papel de IDO neste modelo tumoral. Uma vez estabelecidos os parâmetros acima, na segunda fase, a pesquisa visará desenvolver uma abordagem terapêutica neoadjuvante baseada no consórcio de um inibidor de IDO (1-metil-triptofano) e um anti-oxidante (melatonina), com uma formulação vacinal antitumoral específica para tumores induzidos por HPV. Avaliaremos o fenótipo e a função das células T CD8+ específicas, além de outros parâmetros celulares, a fim de determinar a relevância destes eventos na ativação de imunidade protetora obtida pela combinação dos inibidores de IDO e vacinas com atividade antitumoral. Este projeto possui características inovadoras, com impacto na tradução da ciência básica em intervenções clínicas, e abre espaço para a nucleação de uma nova linha de pesquisa na Universidade de São Paulo.