Avanços na regulação cardiocirculatória em condições fisiológica e fisiopatológica

Resumo

O presente Temático consiste de cinco Subprojetos os quais estudam os mecanismos de regulação cardiocirculatória em condição fisiológica - Subprojeto 1 - e fisiopatológica - insuficiência cardíaca (IC) - Subprojetos 2, 3, 4A e 4B. Não há estudos envolvendo a identificação da substância P no nervo depressor aórtico (NDA), embora esse neurotransmissor esteja presente no núcleo do trato solitário. O Subprojeto I pretende identificar e quantificar, por meio de abordagens histoquímica e molecular, a presença da substância P no NDA, ampliando a compreensão e contribuição desse neurotransmissor no funcionamento do reflexo barorreceptor. A técnica de ativação elétrica do barorreflexo carotídeo foi retomada, recentemente, como último recurso para tratamento da hipertensão arterial em pacientes resistentes ao tratamento farmacológico. No momento, está técnica está sendo aplicada, também, em pacientes com IC. Entretanto, os mecanismos hipotensores e bradicárdicos desencadeados por esta técnica não estão, ainda, suficientemente esclarecidos. Portanto, propõe-se estudar no modelo de IC induzida pelo infarto do miocárdio (IM) no rato, por meio do Subprojeto 2, as repostas hemodinâmicas - pressão arterial (PA) e freqüência cardíaca (FC) - induzidas pela estimulação elétrica do NDA em animais acordados, com a finalidade de se caracterizar os mecanismos hipotensores e bradicárdicos envolvidos na ativação elétrica do reflexo barorreceptor. Nos últimos anos avanços têm sido observados em relação aos métodos de reconstituição de tecidos lesados, utilizando-se células indiferenciadas pluri- ou multipotentes, as chamadas "stem cells" ou células-tronco. Assim, propõe-se estudar o efeito de células-tronco mesenquimais (MSC) sobre a possível melhora do tônus autonômico e do barorreflexo, na IC em ratos. Consequentemente, o Subprojeto 3 tem por objetivo avaliar em ratos acordados com IC, o possível efeito benéfico do transplante de MSC sobre: 1) Tono autonômico cardíaco; 2) Variabilidade da FC e da PA, 3) Sensibilidade espontânea do barorreflexo 4) Extensão do IM por meio da cintilografia tomográfica de emissão (SPECT) e histológica; 5) Função cardíaca avaliada por meio da ventriculografia radioisotópica. O estudo da IC após o IM em camundongos, proposto neste Temático, envolve nova abordagem metodológica, ou seja, animais geneticamente modificados: knock out para o gene da elastase-2 e knock down para o gene do transportador vesicular da acetilcolina. Estudos recentes têm evidenciado a existência de vias alternativas à geração de angiotensina II (Ang II) pela enzima conversora (ECA), em diferentes tecidos de diversas espécies, incluindo a humana. Uma destas vias alternativas de formação de Ang II tecidual envolve uma serino - protease denominada elastase 2 (ELA-2). Para se avaliar a importância da ELA-2 como via alternativa de formação de Ang II foram desenvolvidos camundongos com deleção total (knock out) desta enzima. Por conseguinte, o Subprojeto 4A tem por objetivo caracterizar o fenótipo dos camundongos com supressão total (knock out) do gene da ELA-2, principalmente os parâmetros hemodinâmicos (PA e FC), balanço autonômico, variabilidade cardiovascular, e aspectos morfológicos vascular, cardíaco e renal, antes, durante, e após o desenvolvimento da IC. Como destacado anteriormente, foi desenvolvido um camundongo knock down homozigoto para o gene do transportador vesicular de acetilcolina (VAChT KDHOM). Este modelo é particularmente adequado para a investigação da função parassimpática em condições fisiopatológicas, tais como a IC. Isso posto, o Subprojeto 4B propõe avaliar, por meio da telemetria, os efeitos da atenuação da função colinérgica (camundongos VAChT KDHOM) sobre o perfil hemodinâmico (PA e FC) e sobre o controle autonômico cardiovascular e sua repercussão sobre a função parassimpática na IC. (AU)