Caracterização do sistema melatonérgico de gliomas humanos e sua implicação sobre o grau de agressividade e invasibilidade tumoral

Resumo

Gliomas, os tumores cerebrais primários mais frequentes em adultos, são classificados histologicamente em graus I-IV, sendo que os glioblastomas (grau IV) são altamente proliferativos e invasivos e estão associados a uma taxa média de sobrevivência de 15 meses. Estudos in vitro demonstraram que o tratamento com concentrações elevadas de melatonina, hormônio produzido circadianamente pela glândula pineal, reduz a migração e invasão celular de linhagens de glioma. Adicionalmente, em estudo preliminar, evidenciamos uma expressão reduzida do gene que codifica a última enzima da via de biossíntese de melatonina (acetilserotonina O-metiltransferase, ASMT) por glioblastomas, em comparação ao tecido cerebral não-neoplásico e aos gliomas de menor grau. Com base nesses dados, durante minha Iniciação Científica (IC), demonstramos que a habilidade das linhagens de glioma humano HOG, T98G e U87MG de produzir melatonina é inversamente proporcional ao grau de invasibilidade/agressividade tumoral; sendo que a linha-gem mais agressiva (U87MG) apresentou a maior expressão de citocromo P450 1B1 (CYP1B1), gene que codifica a principal enzima de fase I de metabolização de melatonina no sistema nervoso central. Dessa forma, no presente projeto avaliaremos a hipótese de que o sistema melatonérgico dos gliomas humanos está implicado na determinação do grau de invasibilida-de/agressividade tumoral. Para tanto: i) realizaremos a caracterização do sistema melatonérgico de linhagens de glioma humano com diferentes graus de invasibilidade/agressividade (iniciada em minha IC) e de biópsias de gliomas humanos; ii) avaliaremos a implicação da melatonina produzida pelos gliomas sobre diferentes aspectos do desenvolvimento e progressão tumoral. Trata-se de um estudo relevante pois, além de caracterizar alterações da fisiologia celular associadas a um fenótipo tumoral mais invasivo/agressivo, também poderá ser base para abordagens terapêuticas que considerem a utilização da melatonina e análogos como adjuvantes no tratamento de gliomas. (AU)