Papel protetor da estimulação beta2-adrenérgica na disfunção/atrofia muscular esquelética: contribuição do sistema lisossomal-autofágico

Resumo

Os receptores Beta2-adrenérgicos desempenham um papel fundamental na fisiologia muscular esquelética. De fato, a ativação desses receptores é capaz de promover o anabolismo, melhorar a produção de força e atuar na regeneração do músculo esquelético em diversas condições patológicas incluindo distúrbios neuromusculares, sepse, câncer e doenças cardiovasculares. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos neste processo ainda são elusivos. Nesse sentido, propomos investigar o papel dos receptores Beta2-adrenérgicos na regulação do controle de qualidade da proteína (CQP) no músculo esquelético em modelo animal de desuso muscular induzido por constrição crônica do nervo isquiático. O CQP, impulsionado pelos sistemas proteolíticos ubiquitina-proteassoma e lisossomal-autofágico, consiste na supervisão e no processamento de proteínas mal-enoveladas e/ou danificadas. Nossos resultados preliminares demonstram que a ativação dos receptores Beta2-adrenérgicos é capaz de estimular o CQP que está prejudicado durante o desuso muscular. De fato, a hiperativação dos sistemas proteassomal (50%) e lisossomal (90%) após tratamento sustentado com o agonista dos receptores Beta2-adrenérgicos Formoterol (10 ¼g/kg/dia) foi capaz de conter o acúmulo de proteínas citotóxicas (proteínas mal-enoveladas, ubiquitinadas e carboniladas) observado na disfunção/atrofia muscular esquelética, levando à melhora na contratilidade muscular (450%). Além disso, a inibição sustentada da autofagia utilizando Cloroquina (50 mg/kg/dia), mas não a inibição proteassomal utilizando Bortezomibe (0,2 mg/kg/dia), foi suficiente para abolir in vivo os efeitos benéficos da estimulação Beta2-adrenérgica no CQP na disfunção/atrofia muscular esquelética. Em conjunto, nossos resultados preliminares sugerem que a proteólise mediada pela autofagia, mas não pelo proteassoma, é um fator limitante nos efeitos positivos da estimulação Beta2-adrenérgica na musculatura esquelética disfuncional. Portanto, o objetivo desse projeto de pesquisa é melhor compreender o papel da autofagia durante a disfunção/atrofia muscular esquelética, bem como a sua regulação pela sinalização mediada pelos receptores Beta2-adrenérgicos. A presente proposta de pesquisa (BEPE-Bolsa Estágio de Pesquisa no Exterior) é uma colaboração entre os laboratórios dos professores Dr. Julio C.B. Ferreira (Universidade de São Paulo, Brasil) e Dra. Roberta A. Gottlieb (Cedars-Sinai Medical Center - Los Angeles, EUA). A Dra. Roberta A. Gottlieb é referência mundial na área de autofagia cardíaca e da musculatura esquelética. A pesquisa translacional desenvolvida em seu laboratório se baseia na utilização de várias ferramentas para melhor caracterizar e entender a autofagia em mamíferos. Portanto, essa colaboração internacional nos permitirá investigar o envolvimento da autofagia nos efeitos positivos da sinalização Beta2-adrenérgica durante a fisiopatologia da atrofia muscular. Acreditamos que esta parceria auxiliará sobremaneira na identificação dos mecanismos-chave envolvidos na disfunção/atrofia muscular.