Análise estrutural da enzima dipeptidil peptidase 4 e estudos das interações entre ligantes bioativos e a enzima DPP-4

Resumo

Buscando entender o mecanismo de ação da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), assim como as principais interações entre ligantes bioativos e o alvo selecionado, este projeto propõe uma análise detalhada da estrutura da enzima de forma a compreender as características do sítio ativo, o comportamento de abertura do sítio de ligação, a influência das águas estruturais neste processo reacional e considerações sobre os aminoácidos da tríade catalítica, dos bolsos S1 e S2, ponte salina e buraco oxiânion. O alvo biológico escolhido tem grande relevância biológica tendo em vista que, atualmente, verifica-se que o número de pessoas com diabetes vem aumentando em todo o mundo e uma das estratégias para seu tratamento consiste no uso de fármacos com algumas características essenciais, como efeitos colaterais mínimos e toleráveis ao organismo humano. Desta forma, o estudo de novos inibidores da enzima DPP-4 é importante para o fim citado. A metodologia que será empregada neste projeto consistirá no uso de técnicas de modelagem molecular, como modos normais e dinâmica molecular para o estudo da estrutura do alvo, considerando o estudo comparativo da proteína sem água estrutural, com duas moléculas de água descritas como importantes em estudos anteriores e todas as moléculas de água estrutural contidas em diversas estruturas encontradas no banco de dados PDB (Protein Data Bank). Também serão utilizadas técnicas de ancoramento molecular (molecular docking) contidas nos programas AutoDock Vina e GOLD, assim como técnicas de QSAR 3D [CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis e CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis)] para compreender quais características estruturais da série de ligantes estudados são primordiais para a atividade biológica. Pretende-se, também, realizar um estudo de triagem virtual (Virtual Screening) colaborando com a busca por novos ligantes bioativos da enzima DPP-4. Portanto, este projeto busca compreender os principais mecanismos envolvidos na interação ligante-alvo biológico e descobrir/planejar potenciais inibidores da enzima DPP-4 que poderão ser candidatos ao tratamento do diabetes tipo II.