Avaliação do papel do receptor P2X7 na modulação da ativação e morte celular dos macrófagos pulmonares durante a indução de formas agressivas de Tuberculose

Resumo

A tuberculose (TB) permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Ao longo dos anos, cepas de micobactérias adquiriram mutações gênicas que contribuíram para o aumento de sua virulência e/ou resistência à quimioterápicos. Em estudo prévio, nós observamos que, diferentemente das cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) comumente utilizadas como referência em virulência micobacteriana, isolados clínicos hipervirulentos apresentam capacidade única em modular a resposta imune do hospedeiro em modelo murino de tuberculose pulmonar. Em particular, nós mostramos que a sinalização via o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R), conhecido por reconhecer ATP extracelular liberado durante a morte celular por necrose, é crucial para a progressão da doença grave, sendo este fenômeno observado somente durante a infecção com cepas hipervirulentos. Entretanto, o mecanismo exato de modulação da morte necrótica dependente do P2X7R nas diferentes populações de macrófagos presentes nos pulmões durante a tuberculose severa, ainda se faz necessária. Assim, nós propomos no presente projeto investigar, em mais detalhes, o papel do receptor P2X7R na ativação e modulação da morte dos macrófagos pulmonares durante a infecção por micobactérias hipervirulentas. Para tanto, nós propomos aqui uma série de experimentos envolvendo infecção de camundongos deficientes em P2X7R, requerido para modulação da necrose celular, bem como, o tratamento de camundongos infectados com drogas conhecidas por inibir a sinalização purinérgica, in vivo. Este presente trabalho aperfeiçoará a compreensão acerca do mecanismo celular e molecular da necrose pulmonar durante a tuberculose induzida por cepas micobacterianas hipervirulentas, além de abrir novas perspectivas de desenvolvimento de estratégias terapêuticas adjuntas, visando subverter a indução da morte celular necrótica, prevenindo, assim, o desenvolvimento de formas severas de TB.