Desvendando as bases moleculares relacionadas ao acúmulo da proteína TDP-43: um estudo com foco em abordagens terapêuticas

Resumo

As doenças neurodegenerativas (DNDs) são altamente prevalentes e incapacitantes. Apesar de grandes avanços na pesquisa científica, ferramentas de diagnóstico e tratamento para essas doenças são ainda escassas. O acúmulo anormal de proteínas no sistema nervoso central (SNC) é uma das principais características patológicas das DNDs. A localização e a quantidade dessas lesões no SNC tem sido utilizados como o critério diagnóstico neuropatológico post-mortem padrão-ouro para DNDs. Além de trazer grandes contribuições para o entendimento da fisiopatologia dessas doenças. A proteína TDP-43 (transactive DNA-binding protein 43) desempenha importante papel fisiológico no metabolismo do RNA em diversos níveis. Seu papel como achado neuropatológico nas DNDs emergiu em 2006, após a descoberta de que a TDP-43 era a proteína ubiquitinada presente nos casos de demência frontotemporal (DFT) e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Atualmente, sabe-se que agregados anormais de TDP-43 podem ser encontrados em diferentes DNDs, incluindo a doença de Alzheimer (DA). É intrigante o fato de que doenças distintas clinicamente e etiologicamente compartilhem o acúmulo de TDP-43. Isso indica a atuação de diferentes bases biológicas em cada doença. O objetivo desse trabalho é a análise do perfil do transcriptoma de indivíduos com diferentes DNDs que apresentem acúmulo de TDP-43. Duas DNDs serão estudadas, a DA, uma DND de etiologia complexa e multifatorial, e a demência frontotemporal associada a miopatia de corpos de inclusão e doença óssea de Paget (DFT-MICI-DOP), um tipo raro de DFT causado por mutação no gene da vasolin-containing-protein (VCP). Para o estudo das bases moleculares de TDP-43 na DA, utilizaremos tecido cerebral humano post-mortem. Para DFT-MICI-DOP, como trata-se de uma doença rara, será utilizado modelo celular neuronal gerado a partir da diferenciação de células tronco mesenquimais (obtidas através de polpa dentária de dente decíduo) de paciente com mutação no gene VCP. A abordagem proposta tem como foco o reconhecimento de vias relacionadas ao acúmulo de TDP-43 buscando-se potenciais biomarcadores de TDP-43-proteinopatias como preditores de prognóstico e como alvos terapêuticos. (AU)