Sinalização via AKT1 em células dendríticas modula a interação microbiota-hospeiro e a reabsorção óssea inflamatória

Resumo

A doença periodontal destrutiva é caracterizada por inflamação crônica iniciada e mantida por interações microbiota-hospedeiro e envolve tanto a imunidade adaptativa quanto a osteoclastogênese. Células dendríticas tem papel crucial na patogênese das doenças periodontais por orquestrarem a resposta imune adaptativa e por seu papel como precursoras de osteoclastos. A sinalização via Akt tem importante papel em processos como metabolismo, proliferação, apoptose e também na resposta imune. Evidências indicam que Akt1 tem papel de regulador endógeno negativo da resposta inflamatória; porém pode estimular a formação e inibir a osteoclastogênese. Considerando que as células dendríticas participam tanto da inflamação/resposta imune quanto do turnover do tecido ósseo como células precursoras de osteoclastos, propomos avaliar o papel da atividade de Akt1 na inflamação associada à interações microbiota-hospedeiro e na reabsorção óssea inflamatória. A hipótese primária desta proposta é que a sinalização via Akt1 tem papel fundamental na biologia das células dendríticas. Especificamente, investigaremos como a atividade de Akt1 em células dendríticas influencia suas funções biológicas, a inflamação e reabsorção óssea. Para testar a hipótese primária, propomos os seguintes objetivos específicos:1) Determinar, in vitro, a influência da sinalização via Akt1 nos seguintes desfechos relacionados à biologia de células dendríticas: proliferação, apoptose, maturação/ativação, atividade fagocitária, migração e apresentação de antígeno para células T CD4+;2) Verificar a relevância da sinalização via Akt1 em células dendríticas em modelo de doença periodontal experimental induzida por P. gingivalis in vivo, utilizando modelo de animais transgênicos com deleção gênica específica para um tipo celular. Os desfechos avaliados serão: reabsorção do osso alveolar, número de osteoclastos, inflamação (morfometria), e migração das células dendríticas aos linfonodos regionais. (AU)