Atividade anti-inflamatória e antitumoral de princípios ativos de Croton campestris A. St.-Hil: mecanismos de ação e conexões

Resumo

Houve 14.1 milhões de novos casos de câncer, 8.2 milhões de mortes e 32.6 milhões de pessoas vivendo com câncer em 2012 no mundo e os tipos de câncer com maior incidência foram pulmão (13%), mama (11.9%) e câncer colorretal (9.7%), com 19.4%, 6.4% e 8.5% de mortalidade respectivamente. Nesse contexto, os produtos naturais são uma importante fonte de novos compostos ativos. Mais de 50% dos quimioterápicos usados são de origem natural, incluindo derivados sintéticos. O gênero Croton é um dos mais diversos da família Euphorbiaceae que apresenta numerosas espécies conhecidas por apresentarem diversas propriedades biológicas. Croton campestris A.St.-Hil, popularmente conhecida como "velame-do-campo", é um arbusto nativo encontrado principalmente no sudeste e no nordeste brasileiro. Nossos estudos utilizando modelos in vivo, têm mostrado potente atividade antitumoral para a fração CFqb14 em modelo de tumor sólido de Ehrlich (pata e flanco), com inibição em 22,5% do crescimento tumoral com tratamento de 4mg/kg, 3 vezes por semana via intraperitoneal. A mesma fração apresentou potente atividade anti-inflamatória em modelo de inflamação aguda (edema de pata e peritonite induzidos por carragenina), inibindo a migração de leucócitos e a formação de edema. Os resultados obtidos até o momento sugerem que as atividades antitumoral e anti-inflamatória da fração CFqb14 devem estar conectadas. Tendo em mente a potente atividade antiproliferativa e anti-inflamatória da fração CFqb14 de Croton campestris, a ausência de estudos com essa espécie e o link entre câncer e inflamação, nós objetivamos elucidar o envolvimento de interleucinas, citocinas, quimiocinas e outras moléculas envolvidas na atividade antiproliferativa e anti-inflamatória dessa fração ou similar, na tentativa de conectar essas atividades. O principal objetivo desse projeto de 6 meses é complementar o projeto de Doutorado, abordando o papel da inflamação no mecanismo de ação da fração ativa CFqb14 (e frações similares) de C. campestris no desenvolvimento tumoral. A estratégia a ser usada para atingir os objetivos propostos são a avaliação da atividade anti-inflamatória e antitumoral da fração CFqb14 em modelos de colite aguda, câncer colorretal associado à colite e câncer colorretal esporádico, focando no microambiente inflamatório. Além disso, a fração CFqb14 apresenta seletividade in vitro para linhagem de células tumorais de pulmão humanas, então nós avaliaremos sua atividade antiproliferativa em linhagem de células tumorais de pulmão murina que serão implantadas no subcutâneo de camundongos, bem como parâmetros relacionados à proliferação e morte celular. A metodologia incluirá avaliação tecidual e molecular, imunohistoquímica, ELISA, RT-qPCR, citometria de fluxo entre outras. Além disso, a proponente aprenderá novas técnicas e modelos únicos de inflamação e câncer (particularmente pulmão e colorretal) usufruindo das instalações do centro especializado em pesquisa e tratamento de câncer, o Fox Chase Cancer Center - EUA, com o grupo do Dr. Sergei Grivennikov. Além da contribuição científica, a investigação dos mecanismos de ação da fração CFqb14 e similares poderá contar com a experiência do Laboratório do Dr. Grivennikov's, o que será de grande importância para enriquecer o trabalho atual, além de melhorar as habilidades em biologia molecular e experiência com novos modelos animais. Esses experimentos propostos fornecerão dados sem precedentes e enriquecerão esse estudo. Os resultados podem prover a base para futuros estudos dos componentes dessa espécie brasileira, os quais pode se tornar candidatos para estudos clínicos se o seu potencial terapêutico for positivo.