Desenvolvimento e caracterização em larga escala de novos ligantes para o receptor AT1 de angiotensina II com potencial para ativação de vias de sinalização não canônicas

Resumo

Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são importantes alvos farmacológicos em todas as áreas clínicas, pois controlam grande número de processos fisiológicos. Atualmente, em torno de 50% dos medicamentos no mercado age direta ou indiretamente através de GPCRs. As grandes empresas farmacêuticas estão em busca de novos ligantes para esses receptores que tenham potencial como novos medicamentos. Recentemente a literatura tem destacado estudos mostrando que as proteínas beta-arrestinas além de atuarem na dessensibilização e internalização de GPCRs exercem uma segunda função na transdução de sinais do receptor, ancorando componentes de vias de sinalização diferentes da via clássica. Alguns ligantes foram descritos como ativadores preferenciais da via de beta-arrestinas, dessa forma sendo chamados de "biased agonists". Estudos in vitro associados a modelos in vivo para o estudo de doenças cardiovasculares revelam que os ligantes seletivos para beta-arrestina podem exibir efeitos significativos de proteção à função cardíaca. Considerando-se a importância da modulação do sistema renina-angiotensina no tratamento de doenças cardiovasculares, a descoberta de novos ligantes que atuem em receptores para angiotensina II do tipo 1 (AT1) com seletividade para vias não canônicas pode compor uma nova classe singular de medicamentos, que funcionem como bloqueadores das vias canônicas, prevenindo efeitos deletérios, e ao mesmo tempo modulem positivamente funções benéficas através da sinalização por vias não canônicas. Esta estratégia é muito relevante para aprimorar o conhecimento sobre as modulações que cada via exerce no controle de processos fisiológicos e patológicos, além de permitir o desenvolvimento de novos ligantes/medicamentos com ação seletiva que atuem em GPCRs. Os avanços tecnológicos atuais das técnicas de "High-Content Screening" (HCS) nos permitem atingir este objetivo pela busca em larga escala por "biased agonists" para os receptores AT1, como proposto no presente projeto.