Varredura fenotípica de nematóides C. elegans mutantes para proteínas necessárias para a RNAi sistêmica

Resumo

O envelhecimento da população mundial nas últimas décadas e o consequente aumento da prevalência de doenças crônicas representa um grave problema de saúde pública, o que atrai cada vez mais a atenção de órgãos governamentais e centros de pesquisa com a finalidade de propor estratégias que possam conduzir a um envelhecimento mais saudável. Dentre as vias moleculares descritas como importantes para controlar a taxa de envelhecimento em diferentes espécies se encontra a via de interferência por RNA (RNAi), que compreende o mecanismo de silenciamento gênico exercido por RNAs pequenos, como os miRNAs (microRNAs) e os siRNAs (small-interference RNAs). Nossos dados prévios indicam que nematoides C. elegans mutantes com perda de função para o gene sid-1 (do inglês Systemic RNA Interference Defective), que codifica para uma proteína transportadora de RNA dupla-fita, apresentam menor sobrevida quando submetidos ao estresse térmico. Além disso, o fenótipo de proteção a este estresse, observado em vermes que superexpressam Dicer, enzima chave para a produção de RNAs pequenos, desaparece quando a função de SID-1 é bloqueada. Este transportador faz parte de um grupo maior de proteínas necessárias para o fenômeno de RNAi, as SIDs e RSDs (do inglês RNAi Spreading Defective). Entretanto, correlações entre essas proteínas e o controle da resposta ao estresse e do envelhecimento são escassos. De fato, apesar de serem conservadas em diferentes espécies, nenhuma função fisiológica foi descrita para SIDs e RSDs, a não ser a necessidade dessas proteínas para a ação de RNAs dupla-fita exógenos. Desta forma, propomos realizar uma varredura fenotípica em C. elegans mutantes com perda de função para as SIDs e RSDs a fim de identificar os papéis fisiopatológicos dessas proteínas no contexto do envelhecimento, da resposta ao estresse, da fertilidade e do desenvolvimento. Devido à conservação evolutiva destas proteínas desde nematoides até humanos, compreender como elas regulam funções fisiológicas em um modelo mais simples pode fornecer informações importantes para elucidar mecanismos mais elaborados e com implicações fundamentais em organismos mais complexos. (AU)