Atividade anti-tumoral de peptídeos derivados de imunoglobulinas exercidas in vivo envolvendo células dendríticas e sinalização de proteínas da família TGF-beta

Resumo

Resultados prévios demonstraram que peptídeos derivados de CDRs de imunoglobulinas apresentam atividades in vitro e in vivo contra linhagens de câncer humano e contra o melanoma murino B16F10-Nex2 em modelo singênico em camundongos C57Bl6 H-2b. (Arruda et al., 2012; Dobroff et al., 2010). Efeitos antitumorais observados após injeção intraperitoneal de peptídeos podiam ser reproduzidos com células dendríticas singênicas "primed" com antígenos tumorais e estimuladas ex vivo com os peptídeos previamente a sua transferência adotiva em animais desenvolvendo tumor (Massaoka et al., 2013). Tais resultados indicaram que peptídeos antitumorais in vivo eram prontamente incorporados em células dendríticas para induzir uma resposta imune celular efetiva. Como CDs transferidas como vacinas ou isoladas de pacientes com câncer são com grande frequência influenciadas pelos tumores a assumirem um fenótipo supressor, com produção de TGF-beta e indução de Treg FOXP3 parece evidente que os peptídeos que exercem atividade protetora in vivo estimulam CDs que representam ou assumem subtipos protetores que levam a uma resposta Th1 protetora. Peptídeos podem induzir a formação de NOa e reposta pro-inflamatória rica em IL-12, IL-6 e IFN gamma, além de moléculas co-estimulatórias. Agentes com atividade antitumoral que atuam via células dendríticas sinalizam através de TGF-beta e NO e IL-6. (Lee et al., 2011), e uma hipótese a ser investigada é a sinalização induzida pelos peptídeos envolver esses fatores ou incluir outros mediadores como por exemplo, outras proteínas da família de TGF-beta como as BMPs. Resultados preliminares indicaram que vários peptídeos de CDRs com atividade protetora tem afinidade por BMP-2, 4 e 7 e outros membros dessa família são fortemente expressos em CDs, alguns regularmente acumulando-se no núcleo. A interação de peptídeos com BMPs poderia em hipótese ser um mecanismo de penetração com endocitose e/ou uma via de sinalização a ser investigada em CDs.