Angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1: caracterização de mutações no gene SERPING1, correlações clínicas e investigação da ancestralidade

Resumo

Angioedema hereditário (AEH) é uma doença rara, com herança autossômica dominante, caracterizada por ataques recorrentes de edema subcutâneo, de vias aéreas superiores e trato gastrointestinal. Em sua forma clássica, o AEH é causado por mutações no gene SERPING1, que codifica o inibidor de C1 (C1-INH). O AEH tipo I resulta da deficiência quantitativa do C1-INH, enquanto que o AEH tipo II é caracterizado por atividade funcional diminuída do C1-INH. Foram descritas mais de 240 mutações no gene SERPING1 em pacientes com AEH. Mais recentemente foi descrito o AEH com C1-INH normal, caracterizado por concentração e atividade funcional normais de C1-INH e apresentação clínica semelhante aos tipos I e II. Em subgrupo de pacientes com AEH com C1-INH normal, foram detectadas mutações no gene F12 que codifica o fator XII da coagulação (FXII). A patogênese do AEH envolve a ativação da via das cininas, com produção aumentada de bradicinina, potente vasodilatador que leva ao angioedema. O diagnóstico de AEH é estabelecido por sintomas clínicos característicos e testes para componentes do complemento. Entretanto, análise sistemática de mutações no gene SERPING1 tem sido realizada em séries de casos de AEH em vários países do mundo. Embora a determinação da mutação no gene codificador do C1-INH não seja critério essencial para o diagnóstico de AEH, a análise genética pode oferecer vários benefícios, incluindo possibilitar o diagnóstico precoce de AEH, representando valiosa ferramenta para a prevenção e tratamento precoce de crises agudas e potencialmente fatais de angioedema; permitir o diagnóstico de AEH em crianças menores de um ano, uma vez que nessa faixa etária os níveis séricos de C1-INH são variáveis; distinguir o AEH do angioedema adquirido por deficiência do CI-INH quando o diagnóstico não está claro; eliminar a preocupação de desenvolver a doença ou de transferir uma mutação patogênica para os descendentes. Por ser doença pouco conhecida e por ter semelhança clínica com condições alérgicas, o AEH é frequentemente subdiagnosticada. Os objetivos do presente projeto são: 1. Identificar e caracterizar mutações no gene SERPING1 em pacientes com AEH tipos I e II; 2. Correlacionar as mutações encontradas com as características clínicas dos pacientes; 3. Analisar e correlacionar as mutações à ancestralidade dos pacientes; 4. Padronizar o sequenciamento de nova geração para detecção de mutações no gene SERPING1 para diagnostico rápido e preciso do AEH. (AU)