Triagem de moléculas inibitórias da peroxirredoxina II humana, visando o tratamento para a Leucemia Linfóide Aguda (LLA)

Resumo

O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que em 2014 ocorreram cerca de 11.500 novos casos pediátricos de câncer, sendo que <25% devem ser representados pela Leucemia Linfoide Aguda (LLA). Os protocolos para tratamento são compostos por combinações de vários quimioterápicos, dentre eles moléculas de baixa massa molar que interferem no crescimento celular, como ciclofosfamida e asparaginase. Entretanto, todos os quimioterápicos utilizados no tratamento da LLA levam a diversos efeitos colaterais como: mutagenicidade, teratogenicidade, efeitos citotóxicos e alergias, sendo premente a necessidade de novas drogas com reduzidos efeitos indesejados. Estudos recentes têm colocado como alvos para drogas enzimas envolvidas na decomposição de espécies reativas de oxigênio (EROs), em especial o peróxido de hidrogênio (H2O2). Já foi demonstrado que em células tumorais a expressão de peroxidases é aumentada de modo a manter níveis adequados para o crescimento e evitar a apoptose. Em mamíferos, a peroxidase denominada de peroxirredoxina II (PrxII) aparenta ter papel fundamental na progressão e manutenção das células tumorais e já foi demonstrado que esta enzima possui altos níveis de expressão em células neoplásicas ao passo que sua inibição é capaz de tornar células neoplásicas mais suscetíveis ao tratamento com radioterapia ou mesmo induzir a diferenciação celular das células tumorais. Recentemente foi demonstrado que um diterpenóide natural, Adenantina (Adn), é capaz de inibir de forma bastante eficaz o crescimento celular in vitro e in vivo de células de leucemia mieloide aguda atuando sobre essa enzima. Entretanto, não se tem informações de seus efeitos na leucemia linfoide aguda. O projeto tem como objetivo avaliar efeitos inibitórios em PrxII humana de < 90 moléculas isoladas em projetos anteriores, incluindo aquelas similares a Adn, oriundas da biota brasileira. A avaliação da inibição será efetuada por meio de ensaios enzimáticos de atividade (FOX, oxidação de NADPH e ferritiocianatao) e alterações estruturais de PrxII na presença de ligantes que apresentarem atividade inibitória serão avaliados por meio de dicroísmo circular e cromatografia de exclusão molecular. Acreditamos que os resultados obtidos neste projeto sejam passíveis de publicação em periódicos de circulação internacional de prestígio, bem como serem passíveis de patenteamento. (AU)