Mecanismos e implicações da sinalização via mTORC1 no fenótipo cardiovascular da Síndrome de Marfan

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF), causada por mutações no gene da fibrilina-1 da matriz elástica, tem como principal fenótipo aneurismas de aorta, valvopatias e miocardiopatia. Vários mecanismos são ligados à fisiopatologia da SMF, especialmente a sinalização, via receptor de angiotensina AT1, de TGF-² e sua via não canônica envolvendo a cinase ERK. Estudos de nosso grupo indicam que vias redox podem ter um papel paradoxamente protetor: tratamento de camundongos com mutação mg”loxpneo da fibrilina-1 com o antioxidante ácido lipóico (AL) promoveu agravamento do fenótipo cardiovascular apesar da inibição de ERK. Postulamos que AL induz uma via colateral à ERK capaz de sustentar o fenótipo vascular. Entender a via pela qual AL modula amplificação do fenótipo da doença apesar da inibição de ERK pode prover modos alternativos de terapêutica da doença. Dados da literatura sugerem ativação da via da mTOR pelo AL. Nossa hipótese é que a via do complexo mTORC1 pode contribuir para o fenótipo da SMF e potencialmente ser um mecanismo de falha/redução da resposta terapêutica a inibidores do receptor AT1 mesmo sem exposição ao AL. O objetivo do projeto é investigar o perfil de ativação e expressão da via do complexo mTORC1 e sinalização de ERK em dois dos principais modelos murinos de SMF (mg”loxpneo e C1039G). Nestes modelos, investigaremos o efeito do tratamento com o inibidor de mTORC1 rapamicina no fenótipo cardiovascular da SMF (aorta/coração), por ecocardiografia e histologia e avaliaremos a atividade de metaloproteinases de matriz. Além disso, em VSMC isoladas de camundongos C57Bl6 com SMF, será investigada a ativação e expressão do complexo mTORC1 induzida pelo AL e possíveis vias mecanísticas associadas. Estes resultados podem ter implicações translacionais relevantes. (AU)