Desvendando novos mecanismos responsáveis pelo controle não-autônomo da proteostase celular em C. elegans

Resumo

O proteoma da célula é desafiado ao longo da vida por fatores que geram proteínas malformadas, as quais devem ser corrigidas ou eliminadas para a manutenção da proteostase celular. Contudo, o envelhecimento sobrecarrega a maquinaria responsável por corrigir e degradar essas proteínas malformadas, resultando na formação de agregados insolúveis e tóxicos para as células. Esses agregados proteicos, quando presentes no cérebro, estão fortemente relacionados às doenças neurodegenerativas. Com o aumento crescente da expectativa de vida na população mundial, essas doenças vem se tornado cada vez mais incidentes. Os miRNAs, por inibirem a síntese proteica de maneira seletiva, por serem expressos geralmente de maneira temporal ou tecido específica, por serem regulados por intervenções que prolongam a vida e pelo envelhecimento e por atuarem de maneira autônoma e não-autônoma em organismos multicelulares figuram como excelentes candidatos a participarem em mecanismos de controle da proteostase. De acordo com essa hipótese, observamos que a via de processamento de miRNAs (principalmente a enzima Dicer) controla a susceptibilidade ao estresse proteotóxico associado ao envelhecimento de maneira não-autônoma no nematoide C. elegans. Assim, pretendemos elaborar neste estudo os mecanismos pelos quais esse controle acontece, contribuindo assim com a elucidação de novos aspectos da fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. Para isso utilizaremos o modelo nematoide C. elegans com o intuito de: 1) investigar se a expressão de Dicer é regulada por estresses proteotóxicos, 2) investigar se o silenciamento de Dicer no corpo todo ou em tecidos específicos é capaz de afetar a proteostase tecido-específica, 3) investigar se Dicer é necessária para a coordenação da proteostase celular exercida pela restrição calórica, uma intervenção que prolonga a expectativa de vida em várias espécies, e 4) investigar como a superexpressão de Dicer contribui para a formação ou para a toxicidade dos agregados proteicos ao longo do envelhecimento. Nós usaremos como ferramenta para esse estudo linhagens de nematoides C. elegans que apresentam proteotoxicidade tecido-específica similar ao que acontece em humanos, pela expressão de peptídeos beta-amilóides ou repetições de poliglutamina. Nós acompanharemos a expectativa de vida e a paralisia desses vermes em diferentes condições onde Dicer estará super ou subexpressa. Esperamos que com este projeto tenhamos informações suficientes sobre o papel de Dicer e da via de processamento de miRNAs sobre a manutenção da proteostase de organismos multicelulares com o intuito de elucidar novos mecanismos de controle das doenças neurodegenerativas em humanos. (AU)