Planejamento, síntese e avaliação da atividade biológica para descoberta de novos inibidores da enzima acetilcolinesterase na Doença de Alzheimer

Resumo

Demência é um dos maiores desafios globais de saúde pública enfrentados pela geração atual. Mais de 35 milhões de pessoas no mundo vivem com a doença e este número poderá dobrar até 2030 e triplicar até 2050. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e esta doença neurodegenerativa é caracterizada por um processo lento, progressivo e irreversível de perda de memória e função cognitiva. Algumas características neuropatológicas já foram identificadas e caracterizadas, como por exemplo a presença de placas amilóides (depósito de fragmentos de proteína ²-amilóide) e emaranhados neurofibrilares (fios enovelados de proteína Tau) associados à perda gradual da memória e da função cognitiva como resultado da depleção colinérgica. O padrão atual de tratamento para os estágios leve a moderado da DA envolve o aumento da transmissão colinérgica pela inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE). De fato, os fármacos anticolinesterásicos são os mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora na função cognitiva de pacientes com DA. Alguns inibidores de AChE, denominados inibidores duplos (interagem tanto no sítio ativo como no sítio periférico), têm sido desenvolvidos geralmente com base nos inibidores clássicos de AChE, como tacrina (Cognex®) e donepezil (Aricept®). O sucesso da estratégia envolvendo inibidores duplos é resultado do aumento considerável na inibição da enzima em relação aos compostos de origem. Neste sentido, este projeto abordará a estratégia de sintetizar inibidores duplos através de "click chemistry" e peptidomimética, que são conceitos emergentes e relevantes na descoberta de moléculas bioativas. Adicionalmente, estas estratégias foram bem exploradas pelo candidato durante pós-doutorado na Inglaterra. É válido ressaltar que o presente projeto fará parte do projeto FAPESP/CSIC (processo 2013/50788-3) intitulado "Novel potential anti-Alzheimer agents: from design to preclinical studies" e sob coordenação da Profa. Dra. Ivone Carvalho (Brasil) e Profa. Dra. Ana Martinez Gil (Espanha). Portanto, os objetivos iniciais deste projeto envolvem i) síntese de uma biblioteca de compostos com potencial de se ligar simultaneamente no sítio ativo e periférico da enzima AChE (inibidores duplos), ii) estudos de modelagem molecular (métodos de simulações de docking, substituição bioisostérica e dinâmica molecular) a fim de conduzir ao planejamento racional de inibidores com maior afinidade e iii) avaliação da atividade biológica dos compostos sintetizados (ensaio de inibição de AChE e inibição da agregação do peptídeo ²-amilóide induzido por AChE). Os estudos preliminares de modelagem molecular envolvendo simulações de docking de alguns compostos planejados neste projeto foram promissores, indicando o potencial dos mesmos de interagir ao longo de toda extensão do sítio ativo e periférico de AChE. (AU)