O Papel da N-glicosilação da Região Fc de IgG na Patogênese da Leishmaniose Visceral e a Avaliação de Novas Estratégias Terapêuticas

Resumo

A leishmaniose visceral (LV) pode ser fatal quando não tratada e embora hipergamaglobulinemia seja um sintoma clínico frequente em pacientes com LV, a contribuição de anticorpos na progressão da doença permanece desconhecida. Funções efetoras e reguladoras de anticorpos dependem de sua interação com receptores Fc do tipo I e tipo II, sendo que estas interações são reguladas por padrões de N-glicanas ligadas à porção Fc de anticorpos. Recentemente, nós demonstramos que em comparação com indivíduos saudáveis, os perfis globais de N-glicosilação da Fc de IgG estão alterados significativamente em pacientes com LV. Em conjunto com reguladores da resposta imune presente no soro destes indivíduos (citocinas e proteína C reativa), nós demonstramos a habilidade destas características de glicosilação em predizer categorias de severidade de LV. Ainda, observamos que os perfis de glicosilação de IgG são alterados após o tratamento de LV. Desta forma, propomos avaliar o papel dos perfis de glicosilação de IgG na patogênese da LV e os mecanismos que atuam nestas alterações pelas seguintes estratégias: (i) análise da expressão gênica de células B isoladas de pacientes estratificados em categorias de severidade e a associação com títulos de IgG e perfis de N-glicosilação de Fc; (ii) baseado no conhecimento gerado por nosso trabalho com pacientes, testaremos a viabilidade e eficácia de novas estratégias de terapia em um modelo experimental de LV progressiva (hamsters). Inocularemos preparações de imunoglobulina intravenosa (IVIG) enriquecidas para ácido siálico e faremos a deglicosilação enzimática da região Fc de IgG em hamsters infectados cronicamente com L. infantum chagasi, avaliando os efeitos de cada tratamento na progressão da doença. Desta maneira, esperamos obter um conhecimento mais aprofundado sobre a influência dos perfis de glicosilação da região Fc de IgG em mecanismos de progressão e severidade da LV, além de promover inovação no tratamento da doença.