Estudos estruturais da enzima topoisomerase II mitocondrial de tripanossomatídeos

Resumo

Doenças tropicais negligenciadas afetam a vida de um sexto da população mundial, sendo características das populações mais pobres. São dezessete doenças infecciosas causadas por patógenos biologicamente distintos, como bactérias, vermes, helmintos e protozoários. As causadas por protozoários tripanossomatídeos, tais como tripanossomíase africana (doença do sono), leishmaniose e tripanossomíase americana (doença de Chagas), são de alta prevalência e impacto. Os fármacos atualmente utilizados no tratamento dessas doenças apresentam severos efeitos colaterais e casos de resistência são relatados, o que torna de extrema importância a seleção de novos alvos moleculares e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos inovadores. Topoisomerases são enzimas envolvidas na regulação do superespiralamento do DNA resolvendo problemas topológicos associados com replicação, transcrição, recombinação e reparo. As topoisomerases do tipo II são essenciais para tripanossomatídeos por atuarem na replicação e organização do DNA contido em uma região especializada da mitocôndria denominada cinetoplasto. DNA topoisomerases são alvos quimioterápicos descritos para bactérias (quinolonas) e câncer (camptotecina). O gene da topoisomerase II foi identificada nos kinetoplastidas: Crithidia fasciculata, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, Trypanosoma brucei, T. cruzi e Bodo saltans. Em relação à proteína homóloga humana há baixa conservação, apresentando 30-35% de identidade e 45-65% de similaridade, o que a torna um alvo molecular atrativo. Este projeto de pesquisa visa a elucidação da estrutura tridimensional da topoisomerase II mitocondrial de tripanossomatídeos, e/ ou de seus domínios estruturais, permitindo a melhor compreensão dos aspectos moleculares da ligação de inibidores conhecidos e busca por novos inibidores seletivos. (AU)