Estudos farmacocinéticos e de metabolismo na descoberta e desenvolvimento de fármacos

Resumo

A cruzaína (EC 3.4.22.51) é a principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas. Devido à sua relevância biológica, esta enzima é considerada um dos alvos mais relevantes para o desenvolvimento de novos anti-chagásicos, o que é urgente uma vez que a terapia disponível é antiga e muito tóxica devido a uma variedade de efeitos colaterais graves e baixa eficácia. Neste sentido, o projeto de doutorado da aluna tem por objetivo a identificação de novos inibidores da cruzaína com base na otimização da potência e seletividade de moléculas previamente identificadas (compostos líderes). Afim de aprofundarmos nosso conhecimento sobre as relações entre estrutura e atividade (SAR), séries de análogos foram planejadas, sintetizadas e avaliadas contra a cruzaína e o T. cruzi. Um conjunto promissor de compostos foi selecionado com valores de IC50 na faixa de nano- e micro-molar contra a cruzaína e, em alguns casos, com atividade contra o parasita em concentrações micro-molares. Para enriquecer este trabalho, o presente projeto propõe a colaboração científica entre o Laboratório de Química Medicinal e Computacional (LQMC) da Universidade de São Paulo (USP) e o departamento de Metabolismo de Fármacos e Farmacocinética da AbbVie - Pesquisa e desenvolvimento farmacêutico. A pesquisa será direcionada à identificação do perfil farmacocinético dos compostos identificados no LQMC. Isto permitirá a otimização de propriedades farmacocinéticas concomitantemente com a potência e seletividade para a cruzaína, num estágio inicial de planejamento de fármacos. Estes estudos contribuirão sobremaneira para o enriquecimento científico da estudante, permitindo o contato e aprofundamento do entendimento de conceitos chave e o estado da arte das metodologias no descobrimento de fármacos. Adicionalmente, é importante frisar que este projeto é resultado de uma parceria promovida pelo DNDi - Drugs for Neglected Diseases initiative, e permitirá grandes avanços no nosso grupo de pesquisa, parte central de nosso CIBFar, um CEPID-FAPESP. (AU)