Mecanismos moleculares da mitofagia induzida pelo exercício físico aeróbico na musculatura esquelética

Resumo

A capacidade de exercício físico é o mais poderoso preditor independente de mortalidade, mesmo quando comparado com outros fatores de risco estabelecidos, como obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão e tabagismo. Assim, a inatividade física é um dos principais fatores de risco modificáveis a ser combatido na luta mundial contra doenças não-transmissíveis. O aumento da capacidade oxidativa induzido pelo exercício físico aeróbico é considerado o principal fator para os seus benefícios relacionados à saúde. Estes efeitos benéficos surgem a partir de respostas agudas e crônicas em uma variedade de sistemas orgânicos, o que promove uma resistência à quebra da homeostasia por perturbações metabólicas. De fato, músculos treinados aerobicamente apresentam diversas adaptações estruturais e metabólicas que culminam em um fenótipo mais oxidativo. Alterações na função e estrutura mitocondrial desempenham um papel central na melhora do metabolismo oxidativo, o que requer a ação coordenada dos processos de biogênese, fissão e fusão mitocondrial e autofagia. O papel da biogênese mitocondrial já foi amplamente investigado, onde o coativador PGC-1±1 é considerado regulador chave deste processo. Apesar de alguns estudos terem recentemente demonstrado que a degradação mitocondrial por autofagia (mitofagia) é um passo importante para o controle de qualidade mitocondrial após uma única sessão de exercícios físicos aeróbicos, os seus mecanismos moleculares ainda não foram devidamente elucidados. Assim, mudanças no conteúdo mitocondrial dependem de um fino ajuste entre os processos de biogênese e mitofagia. No presente estudo, pretendemos investigar os mecanismos moleculares envolvidos na mitofagia induzida pelo exercício físico aeróbico na musculatura esquelética. Para isso, iremos utilizar uma abordagem proteômica, associada a um análise de bioinformática, para identificar alvos relacionados à mitofagia na fração mitocondrial muscular de animais submetidos a uma única sessão de exercício físico aeróbico. Utilizaremos técnicas de imunoprecipitação e immunoblotting para validar os alvos identificados, para em seguida realizar experimentos de perda de função in vitro e in vivo para assim explorar o papel fisiológico dessa via. Adicionalmente, iremos investigar a relação entre a biogênese mitocondrial e a mitofagia no músculo esquelético de animais exercitados por meio da avaliação da via Parkin/PARIS/PGC-1±1. Portanto, propomos que a mitofagia pode emergir como potencial alvo para a modulação da capacidade oxidativa visando o tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas. (AU)