O diabetes tipo 1 altera o perfil de expressão de microRNAs no útero de fêmeas de camundongos ovarectomizadas e submetidas ou não a reposição por estrógeno?

Resumo

Nosso grupo estabeleceu um modelo de diabetes tipo 1 em camundongos para investigar os efeitos dessa doença sobre o ambiente uterino (Favaro et al., 2010, 2013, 2104; FAPESP Auxílio Pesquisa: 07/55277-6 e Bolsa DD: 04/14442-6). Por meio desse modelo nós demonstramos que o diabetes compromete a decidualização do endométrio e a remodelação da matriz extracelular (MEC) decidual (Favaro et al., 2013), assim como a estrutura, proliferação celular e MEC do miométrio gravídico (Favaro et al., 2010; 2014). Considerando que a proliferação celular e a remodelação da MEC do ambiente uterino são controladas por estrógeno e progesterona (Ramathal et al., 2009; Salgado et al., 2009, 2011, 2013; FAPESP Auxílio Pesquisa: 10/52543-0), nós hipotetizamos que o comprometimento desses processos pelo diabetes pode ser devido a alterações na sinalização hormonal. Para investigar essa questão, nós submetemos fêmeas de camundongo com diabetes tipo 1 induzido por aloxana à ovarectomia, seguida ou não pelo tratamento por estrógeno (FAPESP Bolsa PD: 11/22429-3). O estrógeno e a progesterona têm sido demonstrados como reguladores da expressão de miRNAs nos órgãos reprodutivos e não-reprodutivos. No útero de fêmeas de camundongos OVX, o tratamento pelo estrógeno modula as proteínas responsáveis pelo processamento e maturação miRNAs (Nothnick et al., 2010), assim como subconjuntos específicos de miRNAs (Nothnick e Healy, 2010). O tratamento pelo estrógeno aumentou a expressão de mirn155, mirn429 e mirn451 e reduziu o mirn181b e mirn204, miRNAs que podem contribuir para regular genes associados à proliferação celular e remodelação da MEC (Nothnick e Healy, 2010). As propriedades proliferativas do estrógeno são mediadas pela sua ação sobre a expressão de fatores de transcrição, fatores de crescimento, componentes da maquinaria do ciclo celular e miRNAs. Os miRNAs estão intimamente relacionados com o controle da proliferação celular, tendo como alvo vários RNAm de moléculas associadas ao ciclo celular. Por exemplo, o miR-206 (Elliman et al., 2014), o miR-365 (Kim et al., 2014), e muitos outros têm como alvo o RNAm da ciclina D1. De modo semelhante, o transcrito da p27 é regulado pela interação com o miR-221 e miR-222 (le Sage et al., 2007).Devido ao relevante papel biológico desempenhado pelos miRNAs no comportamento celular, hipotetizamos que estas moléculas podem contribuir para as alterações promovidas pelo diabetes no ambiente uterino. Neste contexto, o objetivo deste projeto de pesquisa é investigar se o diabetes tipo 1 tem algum impacto sobre o perfil de expressão de miRNAs no útero de camundongos ovariectomizadas submetidas ou não ao tratamento por estrógeno. A análise bioinformática dos dados irá indicar os alvos dos miRNAs potencialmente alterados pelo diabetes. O mapeamento dos miRNAs fornecerá dados relevantes que podem contribuir para o esclarecimento da associação entre o diabetes e desordens reprodutivas. (AU)