Sinalização celular mediada por exossomos: um novo paradigma no controle da função mitocondrial e da resposta à insulina em cultura primária de células musculares

Resumo

Recentemente, uma grande atenção da comunidade científica tem sido direcionada a comunicação celular mediada pela secreção e transferência de vesículas extracelulares, como os exossomos que possuem a capacidade carrear de biomoléculas como DNA, RNA, proteínas e lipídeos, modulando a atividade biológica da célula alvo. Os exossomos são vesículas lipídicas com 40-100 nm de diâmetro originadas através do processo de exocitose, devido à fusão dos corpos multivesiculares com a membrana plasmática e consequente liberação dos mesmos para o espaço intersticial. Recente evidência utilizando análise proteômica de cultura de células C2C12 demonstrou um grande número de proteínas (~400) liberadas pelas células musculares. Mais interessante, a incubação de células C2C12 pré-diferenciadas com exossomos coletados de células C2C12 diferenciadas favoreceu o processo de diferenciação celular de células pré-diferenciadas. Em outro estudo, os níveis circulantes de vesículas extracelulares contendo o microRNA-486 foram aumentados após um período de contração muscular em camundongos. Interessante ressaltar que, o microRNA-486 regula negativamente a expressão da proteína PTEN, sendo essa conhecida por inibir a sinalização de PI3K/Akt, proteínas quinases fundamentais na sinalização mediada pela insulina. Portanto, se a contração muscular representa um importante mecanismo responsável pela síntese e liberação de exossomos, e que os mesmos podem modular a atividade biológica de células de músculo esquelético, é provável que a comunicação intercelular mediada por essas vesículas possam representar, pelo menos em parte, uma sinalização para maior biogênese mitocondrial e consequentemente para maior captação de glicose mediada pela translocação de GLUT4. Nesse sentido, nosso objetivo será investigar se a transferência dos exossomos derivados de cultura primária de células de músculo esquelético com elevada função mitocondrial (tratadas com AICAR) podem carregar o sinal de indução de biogênese mitocondrial para células musculares com reduzida atividade mitocondrial (células resistentes à insulina). Além disso, iremos investigar se a superexpressão ou silenciamento de genes alvo codificadores de proteínas identificadas no exossomos derivados de cultura de células tratadas com AICAR podem modular a resposta da captação da glicose, consumo de oxigênio e biogênese mitocondrial em cultura de células induzidas a resistência à insulina. (AU)