Papel funcional das isoformas GNNK+ e GNNK- de kit em glioblastoma

Resumo

O glioblastoma é o tumor cerebral mais comum em adultos e uma das doenças malignas mais mortais em humanos. A razão desta grave situação, que não mudou significativamente nas últimas três décadas, é inerente às propriedades biológicas do glioblastoma. Portanto, é urgente a compreensão de seus mecanismos moleculares para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas. A proteína KIT, membro da família III dos Receptores de Tirosina Quinase (RTK), está envolvida com a tumorigênese de alguns tumores e a existência de uma pequena molécula inibidora de KIT tem feito desta proteína um alvo molecular terapêutico para o câncer. Na verdade, uma eficácia clínica inédita foi alcançada em alguns tumores, como em pacientes com Tumor Gastrointestinal Estromal (GIST), em particular aqueles que possuem mutações ativantes de KIT. No entanto, nós e outros pesquisadores realizamos uma extensa análise de alterações de KIT em gliomas, mostrando a ausência de mutações ativantes em KIT e, em vez disso, a presença de amplificação gênica. Devido ao splicing alternativo do RNA mensageiro (RNAm) a KIT é expressa em duas diferentes isoformas funcionais, que são caracterizadas pela presença (+) ou ausência (-) da sequência tetrapeptídica (GNNK) na região extracelular justamembranar. Estas isoformas demonstraram possuir características de sinalização intracelular distintas e também diferente atividade de transformação tumorigênica em fibroblastos de camundongos. Nossos resultados preliminares têm mostrado que as isoformas GNNK são frequentemente co-expressas tanto em linhagens celulares de glioblastomas quanto em tecidos normais, com GNNK- sendo a forma prevalente em linhagens celulares de glioblastoma, enquanto que em tecidos normais cerebrais é predominante a isoforma GNNK+, sugerindo que a isoforma GNNK- pode desempenhar um papel na tumorigênese de glioblastoma. Até o momento, não existem relatórios de avaliação do papel funcional das isoformas GNNK de KIT em tecido normal e tumoral de cérebro. Dessa forma, neste projeto, temos o objetivo de esclarecer o papel funcional e biológico das isoformas GNNK de KIT em glioblastomas. Especificamente, pretendemos avaliar o papel tumorigênico de cada isoforma de KIT e compreender se cada isoforma de KIT possui diferente sensibilidade aos inibidores de KIT em glioblastoma. Acreditamos que os resultados deste projeto serão de alta relevância para esclarecer o papel do oncogene KIT na biologia de glioblastoma e seu tratamento e, o mais importante, pode levar à identificação de marcadores preditivos e respostas terapêuticas anti-KIT. (AU)