A importância do receptor para aril hidrocarboneto (AhR) na regulação da resposta imune e na resistência de hospedeiros à paracoccidioidomicose pulmonar

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica da América Latina causada pelo Paraccoccidioides brasiliensis (Pb). A imunidade inata na PCM é pouco conhecida, porém em estudos recentes realizados em nosso modelo murino de infecção pulmonar verificamos que a enzima indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) exerce papel fundamental no controle da carga fúngica e das respostas imunes inata e adaptativa. A IDO metaboliza o aminoácido triptofano em quinureninas que são reconhecidas pelo receptor aril hidrocarboneto (AhR), um fator de transcrição citoplasmático que reconhece aminas aromáticas. O AhR é expresso por uma grande variedade de células, incluindo as células dendríticas (DCs), os macrófagos e os linfócitos de imunidade inata. A ativação do AhR por agonistas exógenos e endógenos leva a padrões diferentes de resposta imune que podem privilegiar o desenvolvimento de células T para um padrão Th17, pró-inflamatório, ou para células T regulatórias (Treg) que controlam negativamente a inflamação. Não há estudos sobre a função de AhR na PCM, e então pretendemos avaliar a influência deste receptor nos fenômenos de resposta imune inata e adaptativa utilizando camundongos geneticamente deficientes para o AhR (AhR-/-). Iremos estudar comparativamente em camundongos AhR-/ e seus controles C57BL/6 normais a resposta imune e os processos inflamatórios nas fases precoce e tardia da doença. Para tanto, camundongos serão infectados pela via intratraqueal com 1 x 106 fungos e avaliados quanto aos exsudatos inflamatórios, a ativação e expressão de fatores de transcrição para subpopulações de células T, as subpopulações que afluem para os sítios inflamatórios e a produção de citocinas. Iremos também estudar a gravidade da doença através da histologia de órgãos e taxas de mortalidade. Além disso, em estudos complementares utilizaremos pontualmente animais geneticamente deficientes para os genes de IDO, IL-17 e IL-22 para caracterizar a importância de cada um destes mediadores na proteção contra a PCM pulmonar e correlacioná-la com a função do receptor AhR. Em conjunto, nossa proposta pretende caracterizar a importância do AhR na PCM pulmonar e contribuir para o melhor conhecimento da imunopatogênese desta importante micose sistêmica. Palavras chave: paracoccidioidomicose; imunidade inata e adaptativa; AhR; IDO; Treg;Th17; IL-22. (AU)