Efeitos da melatonina na atividade mitocondrial de tumores gliais

Resumo

A mitocôndria é uma das organelas celulares mais importantes não só por realizar a respiração celular, fornecendo energia sob a forma de ATP, mas também por ser importante no controle do estado redox e da viabilidade das células. Neste último caso, a mitocôndria participa ativamente da via intrínseca da apoptose. Essa organela apresenta seu próprio material genético, o DNA mitocondrial (DNAmt), que se apresenta na forma circular e com elevado número de cópias. É envolvido pela proteína denominada fator de transcrição mitocondrial (TFAM) formando complexos nucleóides de empacotamento do DNAmt. Alterações no número de cópias do DNAmt e na expressão de TFAM tem sido associadas à diversas patologias, entre elas o câncer. Dados prévios deste laboratório demonstraram que há uma relevante redução do número de cópias do DNAmt nos astrocitomas de diferentes graus de malignidade, predominantemente nos glioblastomas (GBMs) comparados ao grupo não-neoplásico. A melatonina, uma molécula anfifílica sintetizada a partir da serotonina, é o principal produto da glândula pineal, que a libera na corrente sanguínea durante a fase de escuro. Além disso, outros sítios de produção de melatonina estão espalhados por todo o organismo e, neste caso, desempenha diversas funções autócrinas ou parácrinas, relacionadas ou não à marcação do tempo. A melatonina tem muitas funções fisiológicas, como, por exemplo, influenciar o relógio biológico e regular a secreção de diversos hormônios e fatores de crescimento e também está envolvida na regulação de processos celulares, incluindo a proliferação, diferenciação, invasão e apoptose. À respeito da apoptose a melatonina tem uma ação diferenciada para células não-tumorais e células tumorais e, por isso, tem sido denominada como "smart killer" por proteger células normais, não-tumorigênicas e induzir morte celular nas células tumorais, especificamente, ativando a via intrínseca da apoptose. Além disso, em células normais a melatonina tem ação antioxidante, interagindo diretamente com radicais livres e aumentando a expressão de enzimas antioxidantes. Enquanto isso, nas células tumorais a melatonina é capaz de aumentar as espécies reativas de oxigênio. O uso da melatonina como coadjuvantes no tratamento quimioterápico tem demonstrado resultados promissores tanto com relação à maior eficácia do tratamento quanto à diminuição dos efeitos colaterais. Porém, o efeito da melatonina sobre a atividade mitocondrial, considerando especificamente o conteúdo de DNAmt e do principal fator necessário para a replicação do mesmo, o TFAM, ainda foi pouco explorada no estudo de câncer. Desta forma, utilizando cultura de linhagens de oligodendroglioma (HOG), de astrocitomas menos invasivos (T98G) e de glioblastoma (GBMs: U87MG e A172), pretendemos avaliar o efeito da melatonina sobre o conteúdo de DNAmt e a expressão de TFAM, correlacionando estes efeitos à sobrevivência, proliferação e migração celular. Além disso, devemos avaliar a ação da melatonina sobre a via intrínseca da apoptose nessas células. Nossa expectativa é que a melatonina, altere os parâmetros mitocondriais via ativação de receptor e induza morte celular nas culturas de gliomas.