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Desenho e síntese de novos ligantes para o receptor AT1 de Angiotensina II: caracterização bioquímica e farmacológica em busca de agonistas tendenciosos (biased agonists)

Processo: 14/09893-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2014
Vigência (Término): 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Claudio Miguel da Costa Neto
Beneficiário:Diego Ângelo Duarte
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/20148-0 - Desenvolvimento de novos ligantes/drogas com ação agonística seletiva ("biased agonism") para receptores dos sistemas renina-angiotensina e calicreínas-cininas: novas propriedades e novas aplicações biotecnológicas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):16/15914-6 - Avaliando o papel dependente da localização em microdomínios de GPCRs e efetores sobre a transdução de sinal usando biossensores baseados em Transferência de Energia de ressonância de Bioluminescência (BRET), BE.EP.DR
Assunto(s):Sistema renina-angiotensina
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Agonismo tendencioso (biased agonism) | Gpcr | receptor AT1 | Sinalização | Síntese de peptídios | sistema renina-angiotensina | Receptores acoplados à proteína G

Resumo

Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ±-hélices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande número de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) é o principal mediador do sistema renina-angiotensina e é classicamente ativado pelo octapeptídeo angiotensina II (AngII). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, incluindo o receptor AT1, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de b-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês "biased agonism"). O objetivo deste trabalho é desenvolver e caracterizar novos ligantes/drogas com atividade agonística tendenciosa para o receptor AT1, os quais então, mostrando possuir relevância farmacológica e funcional, poderão ser utilizados em futuras aplicações biomédicas. A proposta do presente projeto é realizar o desenho racional de análogos de AngII, síntese química em fase sólida, e a caracterização bioquímica e farmacológica quanto ao perfil de atividade para diferentes vias de sinalização. Acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimento de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização específica. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DUARTE, DIEGO A.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; OLIVEIRA, EDUARDO B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Angiotensin II Type 1 Receptor Tachyphylaxis Is Defined by Agonist Residence Time. Hypertension, v. 79, n. 1, p. 115-125, . (16/15914-6, 18/13655-9, 12/20148-0, 16/24120-3, 14/09893-0)
DUARTE, DIEGO ANGELO; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS TABAJARA; DE OLIVEIRA, EDUARDO BRANDT; BOUVIER, MICHEL; DA COSTA-NETO, CLAUDIO MIGUEL. Molecular Insights into Tachyphylaxis Phenomenon in the Angiotensin II Type 1 Receptor. FASEB JOURNAL, v. 32, n. 1, p. 2-pg., . (14/09893-0, 12/20148-0)

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