Desenvolvimento de xenotransplantes de tumores pancreáticos humanos para varredura genética de alvos moleculares com potencial terapêutico

Resumo

O adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma), o tipo mais prevalente de câncer pancreático, é uma neoplasia extremamente agressiva e em geral letal. A ausência de opções terapêuticas eficientes motiva a busca de vulnerabilidades moleculares nestes tumores que possam ser exploradas no desenvolvimento de novas terapias para o PDAC. Neste trabalho, vamos rastrear genes essenciais para a sobrevivência do PDAC empregando uma estratégia de silenciamento gênico com short hairpin RNAs (shRNAs), uma classe de RNA de interferência (RNAi). Células tumorais obtidas de pacientes com PDAC serão expandidas in vivo por meio de xenotransplantes em camundongos severamente imunodeficientes. Culturas primárias derivadas desses xenotransplantes serão utilizadas para o rastreamento de vulnerabilidades genéticas utilizando bibliotecas de shRNAs que alvejam centenas de genes simultaneamente. Inicialmente, serão testados shRNAs que alvejam 243 genes envolvidos na regulação da cromatina. Com essa abordagem esperamos identificar proteínas participantes da maquinaria epigenética cujo silenciamento afete significativamente a sobrevivência do PDAC, expondo assim potenciais candidatos a alvos farmacológicos para o tratamento da doença. (AU)