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Efeitos da inibição da enzima dipeptidil peptidase IV sobre o manuseio renal de sal e água em ratos com insuficiência cardíaca congestiva

Processo: 14/05714-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2014
Vigência (Término): 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Adriana Castello Costa Girardi
Beneficiário:Flavia Leticia Martins
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Insuficiência cardíaca congestiva   Função renal   Inibidores da dipeptidil peptidase IV   Barreira de filtração glomerular   Fosforilação

Resumo

Estudos realizados por inúmeros laboratórios de pesquisa, incluindo o nosso, ressaltam a necessidade de uma abordagem cardiorrenal para estabelecer um tratamento efetivo capaz de conter a progressão de determinadas doenças cardiovasculares. A formação de edema constitui uma das principais manifestações clínicas da insuficiência cardíaca, sendo este decorrente, primordialmente, da excessiva retenção de sal e água pelos rins. Os mecanismos que provocam variações no manuseio renal de sal e água levando a formação de edema na IC podem envolver uma diminuição no ritmo de filtração glomerular, um aumento da reabsorção tubular de sódio e água, ou ambos. Demonstramos previamente que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV) associa-se fisicamente com a isoforma 3 do trocador Na+/H+ em túbulo proximal renal e que inibidores da DPPIV inibem a atividade deste transportador. Ademais, demonstramos que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), substrato da DPPIV, que possui ações natriuréticas e vasodilatadoras, ao ligar-se ao seu receptor GLP-1R, ativa a cascata de sinalização do cAMP/PKA, e, consequentemente, inibe a atividade do NHE3 em túbulo proximal renal. O acoplamento do GLP-1 ao seu receptor aumenta também o ritmo de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal em ratos saudáveis. Neste projeto pretende-se testar a hipótese que a administração do inibidor da DPPIV (vildagliptina) restaura o manuseio renal de sal e água em ratos com insuficiência cardíaca congestiva. Mais especificamente, investigaremos se: (I) a administração de vildagliptina reduz a congestão pulmonar; (II) normaliza o ritmo de filtração glomerular; aumenta os níveis de fosforilação da serina 552, sítio consenso para PKA, localizado na cauda C-terminal do NHE3 em cortex renal e reduz a atividade deste transportador em ratos com insuficiência cardíaca congestiva estabelecida.

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