Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos

Resumo

O câncer é uma das principais causa de morte no país e no mundo, sendo o câncer de pulmão o tipo mais letal e invasivo, com mais de um milhão de casos diagnosticados todo ano. O alto índice de mortalidade se deve, principalmente, pela dificuldade de diagnóstico precoce, pela carência de tratamentos que ofereçam uma cura definitiva e pelo desenvolvimento de resistência adquirida pelas células tumorais durante a terapia. A atividade de grande parte dos agentes terapêuticos se deve a citotoxicidade provocada pela indução de lesões no DNA dessas células. Entretanto, alterações nos sistemas de proteção ao genoma podem surgir, reduzindo consideravelmente a eficácia dos tratamentos. A inibição de reparo de DNA através de produtos farmacológicos tem sido proposta, portanto, como uma das estratégias mais promissoras para potencializar os efeitos de agentes anticâncer e reverter quadros de resistência. Em vista disso, esse projeto tem como objetivo modular a expressão ou a atividade de proteínas envolvidas no reparo de DNA, ERCC1, XPF e XPC, escolhidas em razão do seu envolvimento no processo de aquisição de resistência a quimioterápicos. Através do uso da técnica de RNA de interferência e de um potencial inibidor de XPC, a atividade dessas proteínas será alterada em modelo celular de câncer de pulmão, buscando uma melhora no efeito citotóxico de quimioterápicos e a reversão da resistência. A partir da construção e caracterização desses modelos celulares, espera-se obter a redução na concentração dos agentes tumorais utilizados junto a um aumento da sensibilidade nas linhagens derivadas de tumores, fornecendo importantes informações para o potencial uso clínico da combinação do quimioterápico com inibidores específicos e silenciamento gênico por siRNA. (AU)