Papel patogênico dos mastócitos no desenvolvimento da fibrose túbulo-intersticial na doença renal crônica

Resumo

A doença renal crônica (DRC) é o resultado da perda progressiva de néfrons funcionais. Independentemente do insulto inicial, a DRC manifesta-se como glomerulosclerose, esclerose vascular e fibrose túbulo-intersticial. Acredita-se que esta última alteração é o melhor preditor do declínio da função renal e pior prognóstico da doença. A fibrose túbulo-intersticial é caracterizada pelo acúmulo de fibroblastos, deposição intersticial de matriz extracelular (MEC), transição epitélio-mesenquimal de células tubulares, e perda da arquitetura tubular e da microvasculatura. Esses fenômenos são usualmente precedidos pela infiltração de células inflamatórias mononucleares. Embora vários estudos tenham abordado o papel de linfócitos T e macrófagos na patogenia da fibrose túbulo-intersticial, um possível envolvimento dos mastócitos nesse processo foi esquecido ou mesmo ignorado. Normalmente os mastócitos estão presentes em baixos números nos rins, entretanto é observado acúmulo dessas células no espaço intersticial e perivascular dos rins de pacientes com doença renal crônica, independentemente de sua etiologia, e que se correlaciona positivamente com o grau de fibrose túbulo-intersticial e declínio da função renal. Recentemente, o papel dos mastócitos como efetores da fibrose túbulo-intersticial foi consolidado a partir de resultados obtidos com animais tratados com estabilizadores de mastócitos ou deficientes nessas células. Estes apresentaram menor grau de fibrose túbulo-intersticial e comprometimento da função renal quando submetidos a modelos experimentais de lesão renal aguda e crônica. Interessantemente, também foi visto que o acúmulo de mastócitos precedeu a infiltração de linfócitos T e macrófagos, e que o recrutamento dessas células foi comprometido nos animais deficientes de mastócitos. Mastócitos são derivados de progenitores multipotentes da medula óssea e migram para tecidos vascularizados onde completam sua maturação, adquirindo fenótipo tecido-específico. Apesar de tradicionalmente conhecidos pelo seu papel na resposta alérgica, atualmente são considerados importantes moduladores e mediadores da resposta imune inata e adaptativa, inflamação crônica e tolerância periférica, além de atuarem no remodelamento e fibrose teciduais em diferentes órgãos. Uma vez ativados, os mastócitos secretam numerosos mediadores vasoativos, pró-inflamatórios e pró-fibróticos. Estes incluem moléculas pré-formadas, como a histamina, TNF, TGF-²1, quimase e triptase que estão armazenadas em grânulos de secreção. Leucotrienos e prostaglandinas são sintetizados durante sua ativação. Além disso, várias citocinas e VEGF são sintetizados de novo e secretados várias horas após a estimulação. Sabe-se que mastócitos produzem renina e que a quimase é a principal responsável pela geração de angiotensina II (Ang II) independentemente da enzima conversora de angiotensina (ECA). Foi sugerido que o aumento da produção intrarrenal de Ang II por mastócitos seria um potencial mecanismo pelo qual essas células induziriam fibrose renal. Também foi demonstrado que outras moléculas secretadas por mastócitos regulam a proliferação e produção de MEC em diferentes tipos celulares, como fibroblastos e células epiteliais em doenças fibróticas. Nossa hipótese é de que por meio da secreção de fatores pró-inflamatórios e pró-fibróticos, os mastócitos estariam envolvidos nos diferentes processos que desencadeiam a fibrose túbulo-intersticial, como inflamação, recrutamento e ativação de fibroblastos e transição epitélio-mesenquimal das células tubulares.