Investigação da participação do IRS1 na via de sinalização da beta-catenina na leucemia linfoide aguda

Resumo

A leucemia linfoide aguda (LLA) é o câncer mais comum na infância. Em adultos, a LLA é menos comum, porém é associada com um pior prognóstico e com probabilidade de sobrevida a longo prazo menor que 40%. A LLA compreende um grupo heterogêneo de neoplasias caracterizadas por proliferação anormal e acúmulo de células imaturas na medula óssea, o que prejudica a produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. O substrato 1 do receptor de insulina (IRS1) é uma proteína predominantemente citosólica envolvida na transdução de sinal, mas que também desempenha um papel na transformação maligna, sendo altamente expresso em muitos tipos de câncer. Em LLA BCR-ABL positiva, a expressão gênica do IRS1 está relacionada com um pior prognóstico. O IRS1, em certas circunstâncias, é translocado para o núcleo. Em fibroblastos, foi observado que o IRS-1 nuclear interage com a ²-catenina e ativa a transcrição dos genes c-myc e ciclina D1. Quando superexpressos, o c-myc e a ciclina D1 podem atuar como oncogenes, contribuindo para o desenvolvimento de diversas neoplasias, inclusive as hematopoiéticas. O nosso grupo de pesquisa observou que IRS1 está presente no núcleo e citoplasma de células leucêmicas. Entretanto a função do IRS1 nuclear em leucemias não foi elucidada até momento. Deste modo, o presente trabalho objetiva investigar a participação do IRS1 nuclear na via da ²-catenina, e na expressão dos oncogenes c-myc e ciclina D1 na LLA. Pacientes com diagnóstico de LLA serão incluídos no estudo de expressão gênica de IRS1, ²-catenina, c-myc e ciclina D1. Linhagens celulares de LLA serão utilizadas para os estudos de expressão e interação proteica, e serão submetidas ao silenciamento de IRS1 e estudos funcionais.