Mecanismos do remodelamento excêntrico associado à calcificação vascular na obesidade e resistência à insulina

Resumo

A calcificação vascular é uma condição patológica clinicamente relevante, que aumenta a morbimortalidade cardiovascular e tem alta prevalência em pacientes diabéticos e com insuficiência renal crônica. Previamente considerada uma doença degenerativa e passiva do envelhecimento, estudos recentes descreveram a calcificação vascular como um processo ativo, complexamente regulado, similar à osteocondrogênese e que ocorre simultaneamente à perda óssea do esqueleto em pacientes com osteoporose e osteodistrofia renal. Por outro lado, o remodelamento vascular é uma resposta adaptativa a estímulos específicos, participando da fisiopatologia de diversas doenças cardiovasculares como: aneurisma e dissecção vascular, aterosclerose, enrijecimento vascular, hipertensão arterial sistêmica e fístulas arteriovenosas. Devido à intersecção de fatores de risco cardiovasculares relacionados tanto ao remodelamento vascular como à calcificação vascular, propomos a investigação de mecanismos que inter-relacionam tais condições. A hipótese deste estudo é que camundongos ob/ob com obesidade e resistência à insulina têm uma resposta exacerbada de remodelamento vascular excêntrico associado à calcificação em relação aos camundongos C57BL/6 após estímulo com Vitamina D3 in vivo. Nosso objetivo é avaliar o papel da calcificação vascular no remodelamento vascular excêntrico, além de sua correlação com a perda de massa óssea e a arquitetura óssea do esqueleto neste modelo. Ainda, investigaremos a mudança de expressão gênica e de proteínas reguladoras da calcificação vascular e sua possível interação com a ativação e aspectos funcionais de metaloproteinases, proteínas teciduais inibidoras de metaloproteinases e aumento do estresse oxidativo local relacionados a alterações do calibre do vaso após estímulo com Vitamina D3 em camundongos ob/ob comparando com C57BL/6. Avaliaremos também o papel do MSX2, fator de transcrição osteocondrogênico, na calcificação e no remodelamento vascular excêntrico, através de transfecção de siRNA de MSX2 em camundongos C57BL/6 e ob/ob in vivo. Enfim, queremos propor novos mecanismos e potenciais alvos terapêuticos, através do entendimento fisiopatológico da inter-relação entre o remodelamento excêntrico e a calcificação vascular no cenário da obesidade e da resistência à insulina