Estudos funcionais comparativos de Hsp90 de diferentes organismos

Resumo

A Hsp90 (heat shock protein 90 kDa) é encontrada em todos os organismos e em todos os compartimentos celulares, interagindo com pelo menos 10% de todas as proteínas produzidas pela célula. A Hsp90 tem papel fundamental na maturação destas proteínas, o que a torna uma proteína importante para diversos processos celulares tais quais sinalização, proteostase, epigenética, manutenção do telômero, imunidade inata e entre outros. Mais de 200 proteínas clientes das Hsp90 já foram descritas e elas podem ser classificadas em três grupos: receptores de hormônios corticóides, proteínas quinase e proteínas não relacionadas. A função das Hsp90 é dirigida por associação dinâmica com as proteínas clientes e co-chaperonas, que formam complexos com outras chaperonas moleculares e proteínas celulares. Atualmente, inibidores das Hsp90 (como ex: geldanamicina, 17-GGA e radicicol) têm sido apontados como potenciais fármacos protótipos para o tratamento de alguns tipos de câncer e existem estudos que sugerem a potencialidade do desenvolvimento de inibidores seletivos contra as Hsp90 de protozoários como Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Leishmania amazonensis e Trypanosoma cruzi. As Hsp90 apresentam funções similares em diversos organismos, entretanto elas apresentam peculiaridades mecanísticas, diferenças na atividade ATPase, interação com ligantes e proteínas clientes e modificações pós-traducionais. O objetivo deste projeto de doutoramento é avaliar algumas das propriedades funcionais das Hsp90 de alguns organismos (humano, levedura, Leishmania braziliensis, P. falciparum, laranja e cana-de-açúcar) usando as mesmas metodologias para permitir a caracterização funcional comparativa ampla. Permitindo, dessa forma, definir parâmetros evolutivos das Hsp90 assim como avaliar efeitos de inibidores de primeira geração das Hsp90 como a geldanamicina, 17-GGA e radicicol. Prospectar novos ligantes/inibidores das Hsp90 a partir de um conjunto de compostos marinhos é também objetivo deste projeto. (AU)